醫用臭氧配合羥考酮緩釋劑治療中重度癌痛的臨床觀察*

(中國醫科大學附屬盛京醫院 疼痛科，遼寧 沈陽 110004)

腫瘤的發病率逐年上升，全世界每年新發病例超過1 000萬。疼痛是患者最常見、最恐懼的癥狀之一，引起或加重患者的焦慮、抑郁、憤怒等情緒，嚴重影響患者日常活動、自理能力、交往能力及整體生活質量，使患者身體和心理遭受雙重打擊[1]。統計顯示，89.1%的腫瘤患者存在焦慮癥狀，其中的68%存在中重度疼痛[2-3]。嗎啡及羥考酮緩釋劑等阿片類藥物常規用于治療中重度癌痛，但由于其耐受性、呼吸抑制等諸多不良反應，限制了阿片類藥物的使用。因此，如何更好地緩解癌痛并且減少相關副作用是臨床醫生需要解決的問題。醫用臭氧具有抗炎、鎮痛、強氧化等作用，在疼痛治療中廣泛應用[4]。楊繼群等[5]的研究表明三氧血回輸治療可提高晚期腫瘤患者的生活質量。本文旨在研究醫用臭氧聯合羥考酮緩釋劑治療中重度癌痛的臨床效果及對患者精神狀態、生活質量的影響，指導臨床應用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年7月-2016年8月中國醫科大學附屬盛京醫院疼痛科收治的80例癌痛患者為研究對象。入選標準:①所有患者經影像學或者病理診斷為惡性腫瘤患者；②數字評價量表(numerical rating scale,NRS)≥5分。③疼痛時間＞3個月的慢性癌痛患者。排除標準:①不能口服藥物及惡病質患者；②阿片類藥物過敏及濫用者；③嚴重全身系統疾病、肝腎功能嚴重異常和精神疾病不能配合者；④醫用臭氧禁忌者:甲狀腺功能亢進、6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺陷癥；⑤凝血功能障礙或血小板異常有自發出血傾向；⑥年齡＜80歲或＞20歲；⑦妊娠患者。采用隨機對照方法，分為聯合組和羥考酮組，每組40例，聯合組給予醫用臭氧聯合羥考酮緩釋劑治療，羥考酮組單純給予羥考酮緩釋劑治療。經醫院倫理委員會批準，簽署知情同意書。

1.2 治療方法

醫用臭氧治療方法:采用自體血回輸技術，患者仰臥位，抽出患者肘部靜脈血100 ml，然后與100 ml濃度為47 mg/ml的醫用臭氧混合均勻后回輸至患者體內，治療1次/d，共10次。

1.2.1 羥考酮緩釋劑鎮痛方法 非阿片類藥物耐受患者羥考酮緩釋劑起始劑量為10 mg；阿片類藥物耐受的患者將藥物等量換算后增加10%作為初始劑量，12 h口服1次。爆發痛處理:給予口服鹽酸嗎啡片，劑量為24 h使用的阿片類藥物換算成嗎啡口服用量的25%。第2天羥考酮緩釋劑劑量根據前1天阿片類藥物總量及NRS評分調整:NRS≥7分，劑量增加50%～100%；NRS≥4分，劑量增加25%～50%；NRS≤3分，維持原有劑量。經過2～3 d滴定后將疼痛控制在NRS≤3分，爆發痛次數＜3次。

1.2.2 記錄指標與處理 記錄兩組治療前、治療后2周、出院1個月的NRS評分、抑郁評分、生活質量評分、羥考酮緩釋劑及嗎啡劑量。記錄治療過程中出現的各種不良反應并給予對癥處理。

1.3 觀察指標與評價標準

NRS評分方法:用0～10共11個點來描述疼痛強度。0為無痛，10為最劇烈的疼痛。

抑郁評分使用抑郁自評量表(self-rating depressive scale,SDS):53～62分為輕度抑郁，63～72分為中度抑郁，＞72分為重度抑郁。

生活質量評分采用健康調查簡表(the MOS item short from health survey,SF-36)來評估患者的生活質量，SF-36包括36個條目和8個維度，通過計算得出生理總分(physical component summary,PCS)和心理總分(mental component summary,MCS)數值。PCS為生理功能、生理職能、軀體疼痛、總體健康4個維度的平均值；MCS為生命活力、社會功能、情感職能、心理健康4個維度的平均值。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料采用均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，兩組數據多時間比較采用重復測量設計的方差分析，計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組患者的性別、年齡及疼痛持續時間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 兩組NRS評分及抑郁評分比較

兩組NRS評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果:①不同時間評分有差異(F=996.106，P=0.000)；②兩組評分無差異(F=1.201，P=0.276)；③兩組評分變化趨勢無差異(F=1.953，P=0.145)。兩組抑郁評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果:①不同時間評分有差異(F=70.185，P=0.000)；②兩組評分有差異(F=6.278，P=0.014)；③兩組評分變化趨勢無差異(F=4.754，P=0.100)。見表2。

2.3 兩組患者生活質量評分情況

兩組PCS評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果:①不同時間評分有差異(F=451.896，P=0.000)；②兩組評分有差異(F=19.603，P=0.000)；③兩組評分變化趨勢有差異(F=13.014，P=0.000)。兩組MCS評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果:①不同時間評分有差異(F=294.452，P=0.000)；②兩組評分有差異(F=15.190，P=0.000)；③兩組評分變化趨勢有差異(F=6.120，P=0.003)。見表3。

2.4 兩組患者藥物用量比較

兩組羥考酮緩釋劑用量比較，采用重復測量設計的方差分析，結果:①不同時間的用量有差異(F=60.074，P=0.000)；②兩組用量無差異(F=3.015，P=0.086)；③兩組用量變化趨勢無差異(F=2.419，P=0.092)。兩組嗎啡用量比較，采用重復測量設計的方差分析，結果:①不同時間的用量有差異(F=9.715，P=0.000)；②兩組用量無差異(F=2.147，P=0.147)；③兩組用量變化趨勢有差異(F=10.019，P=0.000)。見表4。

2.5 兩組患者不良反應情況

兩組患者治療期間均未出現嚴重不良反應，出現不良反應患者給予對癥治療。兩組患者發生惡心嘔吐、嗜睡及瘙癢不良反應比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，聯合組少于羥考酮組。聯合組患者在臭氧自體血回輸過程中發生惡心1例，頭暈、冷汗1例，休息后緩解。見表5。

表1 一般資料比較 (n =40)

表2 NRS評分及抑郁評分比較 (n =40，±s)

表2 NRS評分及抑郁評分比較 (n =40，±s)

注:?與羥考酮組比較，P ＜0.05

組別治療前治療后2周出院1個月NRS評分聯合組6.75±1.062.05±0.781.73±0.68羥考酮組6.63±1.132.33±0.762.03±0.73抑郁評分聯合組65.90±7.7954.43±5.90?51.73±5.96?羥考酮組64.63±7.2258.65±6.8155.78±6.23

表3 生活質量評分比較 (n =40，±s)

表3 生活質量評分比較 (n =40，±s)

注:?與羥考酮組比較，P ＜0.05

組別治療前治療后2周出院1個月PCS評分聯合組34.28±9.4966.70±7.52?74.70±6.69?羥考酮組36.79±9.1060.07±6.4365.35±6.72 MCS評分聯合組37.46±10.7064.85±7.15?71.23±5.67?羥考酮組38.13±11.1759.74±6.9262.96±6.30

表4 鎮痛藥物用量比較 (n =40，±s)

表4 鎮痛藥物用量比較 (n =40，±s)

注:?與羥考酮組比較，P ＜0.05

組別治療前治療后2周出院1個月羥考酮緩釋劑/mg聯合組57.50±15.1562.50±13.73?67.50±14.81?羥考酮組60.00±17.5469.00±13.5574.50±14.31嗎啡/mg聯合組34.63±11.7928.63±9.13?32.88±12.03?羥考酮組32.13±10.0634.00±9.8239.38±13.17

表5 不良反應比較 [n =40，例(%)]

3 討論

癌痛是一種混合性疼痛，機制復雜，包括外周及中樞的神經敏化、局部微環境改變及腫瘤自身的作用等。中重度癌痛的藥物治療主要為阿片類藥物，以口服為主，常見的不良反應包括惡心嘔吐、瘙癢、便秘等。目前國際上推薦癌痛治療使用聯合多模式鎮痛，即聯合使用作用機制不同的藥物或治療方法，減低每種藥物的劑量，相對降低藥物不良反應，提高鎮痛效果[6]。本研究將醫用臭氧聯合奧施康定用于治療中重度癌痛，結果顯示醫用臭氧能夠減少阿片類藥物的用藥量及相關副作用，改善患者的精神狀態和生活質量。

本研究選用羥考酮緩釋劑鎮痛的原因為:①羥考酮緩釋劑分為38%即釋部分和62%緩釋部分，因而能在1h內迅速起效，又能12 h持續鎮痛。符合國際指南推薦的要求；②羥考酮口服生物利用度為87%，個體差異小。鎮痛強度較強，為嗎啡的2倍；③羥考酮緩釋劑易于滴定，SALZMAN等[7]研究認為，羥考酮緩釋片在慢性中重度疼痛的滴定治療中與即釋片沒有明顯差別，兩者均具有良好的鎮痛作用；④與其他藥物聯合應用不存在明顯配伍禁忌[8]。本研究的觀察結果也顯示羥考酮緩釋劑可以很好的控制中重度癌痛，并改善患者焦慮、抑郁情緒，與以往研究報道一致[9-10]。

臭氧也稱三氧，被廣泛的用于臨床治療，具有氧化和氧飽和作用；激活糖的磷酸戊糖旁路，增加紅細胞內三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、2，3二磷酸甘油酸含量，增加還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)生成，從而增加組織氧供和維持紅細胞膜的完整性；可以發揮免疫激活和免疫調節作用；激活抗氧化酶，清除過多的自由基和過氧化物，減少對人體的損害[11]。

本研究結果顯示，臭氧的應用減少鎮痛藥物用量，減少藥物相關副作用，考慮與以下因素有關:①抗炎作用:臭氧抑制炎癥因子釋放，抑制前列腺素、緩激肽及致痛復合物的合成與釋放；擴張血管，改善血液循環，提高局部氧濃度；誘導抗氧化酶，中和反應氧化產物發揮抗炎作用。②刺激血管內皮細胞釋放NO，激活內源性阿片肽水平，產生鎮痛作用。③氧自由基在外周及脊髓均有致痛作用，臭氧通過清除氧自由基起到鎮痛作用。④減輕腫瘤治療過程中的副作用，增強機體抗腫瘤功能并能夠抑制腫瘤的復發和轉移，減輕腫瘤本身導致的疼痛[12]。趙銘等[13]的研究也得出臭氧能夠有效抑制神經病理性疼痛。SF36表格廣泛的用于評估患者的心理及軀體狀態，被認為可以很好地體現患者的生活質量及焦慮、抑郁情況，本研究顯示臭氧能夠明顯改善患者的生活質量及抑郁狀態，與相關研究報道結論一致[14]。考慮與臭氧提高患者免疫力、加快新陳代謝、疼痛減輕、不適感減輕、精神狀態改善等有關。

醫用臭氧的副作用為十萬分之七，臭氧在臨床應用中的濃度為30～50 mg/ml，無致殘、死亡的病例報道[15-17]。本研究選擇47 mg/ml濃度的臭氧進行自體血回輸治療，40例患者均未出現明顯不良反應，僅有2例患者分別出現惡心、頭暈和出冷汗反應，考慮與患者自身身體素質欠佳有關，休息后緩解。在臭氧治療過程中，血液回輸速度不能過快，回輸時間30 min左右，并且在治療中密切觀察患者的反應，及時發現問題，掌握好三氧血自體回輸的適應證和禁忌證，這樣能更好地避免或者降低不良反應的發生。

醫用臭氧配合羥考酮緩釋劑治療中重度癌痛，能夠減少阿片類藥物用量及相關副作用，無嚴重不良反應發生，明顯改善患者抑郁狀態和生活質量，在癌痛的治療領域值得推廣。