同型半胱氨酸(Hcy)與冠心病及冠狀動脈病變程度的相關性研究

陳 帥，黃 剛，張 偉，關茹琦，呂曉琳，蔣 抗，王 靜 (新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院老年病二科，新疆石河子 832000)

血清同型半胱氨酸(Hcy)是一種含巰基氨基酸，近些年的研究發現其代謝過程中產生的大量自由基可以誘導氧化應激反應，通過氧自由基介導，生成多種強氧化物，降低血管內皮細胞質膜流動性，破壞內皮細胞完整性，導致內皮細胞結構和功能損傷，引起動脈硬化［1］，升高的Hcy水平是冠心病的獨立危險因素［2］。但是關于同型半胱氨酸與冠脈病變嚴重程度的相關性研究報道較少，且尚存在著爭議［3－4］。本研究通過觀察不同冠脈病變支數患者Hcy的差異，探討其與冠脈病變程度的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:納入2017年1月～2017年7月在我院心內科住院治療并行冠脈造影檢查的300例患者作為研究對象，其中男212例，女88例，平均年齡(58.84±10.65)歲。根據冠狀動脈造影結果分為冠心病組228例，對照組72例(經冠狀動脈造影證實無冠狀動脈明顯狹窄者)，測量所有樣本的體重(精確到0.1 kg)、身高(精確到1 cm);記錄所有樣本的危險因素(高血壓、糖尿病、血脂紊亂、吸煙、體重指數)。排除標準:①入院前3個月內服用過葉酸、維生素B族、避孕藥等干擾同型半胱氨酸代謝的藥物;②有癲癇、甲狀腺功能亢進或減退癥、惡性腫瘤、嚴重血液風濕病、消化系統與營養不良等疾病;③已知其他原因的心臟病亦被排除。

1.2 冠狀動脈造影檢查:冠狀動脈造影均在本院導管室進行，應用GE數字減影機，采用Judkins法經橈動脈或股動脈穿刺選擇性冠狀動脈造影。冠心病診斷標準:至少有一支冠狀動脈或主要分支血管狹窄程度≥50%者診斷為冠心病，按照狹窄所累及的血管支數分為單支病變組、雙支病變組及三支病變組。

1.3 血生化檢查:所有患者于術前空腹狀態下完善血尿酸(UA)、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)、纖維蛋白原(Fib)等檢測。血生化指標均采用日本產OLYMPUS2700全自動生化儀進行測定，Hcy的正常值上限是15 μmol/L。

1.4 統計學方法 :采用SPSS19.0統計軟件進行分析，先行正態性檢驗，結果以均數±標準差()表示，兩組獨立樣本t檢驗，多組間比較行單因素方差分析(One way ANOVA);偏態分布資料以中位數表示，兩組及多組獨立樣本應用Kruskal－Wallis H秩和檢驗;計數資料以例(%)表示，行χ2檢驗。以冠心病有無為因變量，單因素/多因素logistic回歸分析冠心病危險因素。ROC曲線分析評價Hcy診斷冠心病的價值，計算Hcy曲線下面積，以約登指數最大決定最佳臨界點。以上均以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較結果:冠心病組的年齡、BMI、合并糖尿病比率、合并飲酒史比率、吸煙史比率高于對照組，但差異無統計學意義(P＞0.05)，合并高血壓比率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。冠心病組血漿總膽固醇(TC)、UA、三酰甘油(TG)、脂蛋白 a［Lp(a)］與對照組比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，低密度脂蛋白(LDL－C)、載脂蛋白B(ApoB)、載脂蛋白AI(ApoAI)、Hcy、Fib顯著高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，而ApoA/ApoB、HDL顯著低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 血Hcy與冠心病的相關性分析:以冠心病作為因變量，以傳統心血管危險因素(如性別、年齡、體重指數、糖尿病、高血壓病、吸煙史、飲酒史、血脂、血尿酸、纖維蛋白原)以及Hcy分別作為自變量，逐一進行單因素logistic回歸分析，結果顯示高血壓病、升高的LDL－C、ApoB、Fib以及 Hcy為冠心病的危險因素，而降低的HDL－C、ApoAI、ApoAI/ApoB等是冠心病的保護因素。見表2。將這些因素進一步行多因素logistic回歸分析，結果顯示，在校正了其他傳統危險因素后，Hcy仍與冠心病的發生相關，是冠心病的獨立危險因素，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組基本資料比較

表2 單因素logistic回歸分析冠心病危險因素

表3 多因素logistic回分析冠心病危險因素分析

2.3 Hcy在冠心病診斷中的應用價值:以冠狀動脈造影確診的冠心病為狀態變量，以Hcy、Fib作為檢驗變量，繪制ROC曲線(見圖1)。Hcy診斷冠心病的曲線下面積為0.763(95%可信區間:0.708～0.818)，Fib診斷冠心病的曲線下面積為0.661(95%可信區間:0.592～0.729)，Hcy對冠心病的診斷價值優于Fib，利用約登指數確定Hcy的診斷最佳臨界點為16.60，敏感度為 0.59，特異度為0.89。

圖1 Hcy與Fib診斷冠心病的受試者工作特征曲線

2.4 冠心病各組間血清Hcy比較及Hcy與病變支數的相關性分析:以Hcy為因變量，以冠脈病變支數為因子行One way ANOVA，冠心病各組患者Hcy水平明顯高于非冠心病組，隨著冠狀病變支數的增加，Hcy水平也隨之升高，其中對照組、單支病變組、兩支病變組、三支病變組的血清Hcy水平分別為(12.91±3.55)μmol/L、(17.93 ±11.86)μmol/L、(19.79 ±6.91)μmol/L、(21.67 ±9.51)μmol/L，病變組各組間比較，差異無統計學意義(P ＞0.05，F=11.28，df=3)。

3 討論

早在1931年，Vincent du Vigneaud首次從膀胱結石中分離出了Hcy，并在1932年指出它是一種含硫氨基酸，1964年Gibson等首次報道了高同型半胱氨酸與血管性疾病和血栓形成相關。自1969年起，McCully提出了“半胱氨酸致動脈粥樣硬化假說”［5］，拉開了醫學對于高同型半胱氨酸血癥及冠心病關系的研究。同型半胱氨酸在體內通常以氧化形式與一般蛋白質進行結合。血漿中的同型半胱氨酸分為兩種:一種是以氧化形式與一般蛋白質結合的氧化型同型半胱氨酸，占99%;另外一種未與一般蛋白質相結合的還原型同型半胱氨酸，即單體同型半胱氨酸，占1%。人體血清中Hcy的正常值范圍為5～15 μmol/L，遺傳因素、飲食和營養、年齡與性別、藥物、吸煙及疾病等多種因素能夠影響Hcy水平，其中遺傳因素和B族維生素缺乏是最主要的兩個因素。

近些年研究認為，Hcy水平的升高與冠心病的發生明顯相關，是冠心病的新的危險因素。在Josef Yayan等的一個綜述研究中，總共納入了2000年1月～2012年6月共計4 415篇Hcy及其他心血管標志物與心血管事件相關性的研究報道［6］，以心血管事件作為終點，Hcy的 OR 值為 2.05，P ＜0.05，Hcy的升高與心血管事件危險增加相關。LeiFeng等研究指出，冠心病患者血清Hcy水平較非冠心病患者明顯增高，差異有統計學意義(P＜0.001)，是冠心病的危險因子［7］。本研究中，冠心病組血清Hcy水平高于非冠心病組，在校正了其他傳統危險因素后，差異有統計學意義(P＜0.05)。提示Hcy水平的升高與冠心病的發生有相關性，是冠心病的獨立危險因素，與上述文獻報道的結果相符。此研究人群中Hcy的最佳分界點為16.60 μmol/L，隨著Hcy水平的升高，冠心病發生的風險越高。劉璐璐研究報道吉林省德惠地區人群Hcy診斷冠心病的推薦值為13.05 μmol/L［8］，兩者試驗結果的不同考慮與不同地域環境人群生活方式及飲食習慣的不同及兩項研究中納入患者的年齡及性別構成比不同有關。

至于冠心病的病變程度與Hcy的關系，目前的研究結果尚不一致，目前一部分研究認為Hcy與冠脈病變嚴重程度相關，劉璐璐等試驗中，入選了121例冠心病患者和200例對照組［8］，其研究中三支病變組患者血清Hcy(30.24±23.40)μmol/L，雙支病變組血清Hcy(24.06±18.92)μmol/L，單支病變組血清Hcy(17.63±13.68)μmol/L，三支病變組明顯高于雙支病變組，雙支病變組明顯高于單支病變組，且三組間比較有統計學差異(P＜0.05)。Shenoy等發現，使用Gensini評分體系對冠狀動脈疾病(CAD)嚴重程度進行評估時，Hcy水平升高與 CAD嚴重程度成正相關［9］。目前也有研究結果顯示高Hcy增加冠心病的風險，而與冠脈病變的狹窄程度無相關性，Naghshtabrizi的研究中，單支病變組、雙支病變組、三支病變的血清Hcy結果分別是(19.0±4.8)μmol/L、(22.5±5.3)μmol/L、(25.7±6.6)μmol/L，三組間Hcy水平差異無統計學意義(P＞0.05)，但此研究中各組均為15個樣本量，樣本量較少［4］。在本研究中，冠心病各組血Hcy隨著病變支數的增加而增加，但差異無統計學意義(P＞0.05)，與Farshad結果一致，可能與樣本量較少有關，有待進一步的大樣本試驗加以證實。

目前對Hcy與冠心病冠脈病變程度的關系仍無定論，尚需進一步研究，而且關于Hcy同時也有許多其他問題有待解決，如MTHFR基因多態性及Hcy與冠心病冠脈病變程度的嚴重關系，糾正高Hcy后能否改善動脈硬化，Hcy的確切致動脈硬化機制等尚需進一步深入研究。本研究的資料來自新疆石河子地區的漢族居民、新疆的其他主要民族如維吾爾族、哈薩克族與漢族人群之間是否存在著民族差異，有待于進一步進行民族間的比較。