小檗堿對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能及相關(guān)因子的影響

趙勇

（浙江省杭州市第七人民醫(yī)院 精神科，浙江 杭州 310013）

精神分裂癥涉及情感、思維、認(rèn)知等方面的改變，對(duì)患者的社會(huì)生活造成嚴(yán)重影響[1]。精神分裂癥患者血清神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3（neurotrophic factor-3, NT-3）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）和血清神經(jīng)炎性損傷因子白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP）水平異常[2-7]。小檗堿為一種生物堿，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝性疾病及精神分裂癥有較好的輔助治療作用[8-9]，但其作用機(jī)制不十分清楚。本文探討小檗堿對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的影響及可能的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2014年1月-2016年12月在浙江省杭州市第七人民醫(yī)院診斷為精神分裂癥的患者140例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為小檗堿組和對(duì)照組，每組70例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～60歲，使用奧氮平治療，劑量穩(wěn)定，對(duì)奧氮平耐受較好，無(wú)明顯副作用，病程＜15年，資料完整。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批，所有患者或家屬簽署知情同意書(shū)，。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 其他類(lèi)型精神疾病，妊娠或哺乳期女性，患嚴(yán)重軀體疾病，近1個(gè)月內(nèi)接受無(wú)抽搐電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療、使用長(zhǎng)效抗精神病藥者，難治性精神分裂癥，治療期間換用其他精神病藥。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)分組 兩組患者維持原有奧氮平治療劑量不變，小檗堿組在服用奧氮平的基礎(chǔ)上口服鹽酸小檗堿（江西贛藥全新制藥有限公司，規(guī)格0.1 g，300 mg/次，3次/d）；對(duì)照組在該基礎(chǔ)上口服鹽酸小檗堿模擬劑（300 mg/次，3次/d），兩組均治療12周，治療過(guò)程中禁止使用鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物、心境穩(wěn)定劑。對(duì)兩組患者治療前（入組時(shí)）和治療后（治療12周后）各指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2 精神分裂癥認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn) 采用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)中文版檢測(cè)精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，包括學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)-修訂版（Hopkins vocabulary learning test-revised edition, HTLV-R）、WMS-Ⅲ空間廣度測(cè)驗(yàn)（spatial breadth test, WMS-Ⅲ）、簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)-修訂 版（simple visual space memory test-revised edition,BVMT-R）、信息處理速度相關(guān)的測(cè)試連線(xiàn)測(cè)驗(yàn)（connection test, TMT）及符號(hào)編碼（symbol encoding,SC）。HTLV-R總分0～36分，測(cè)試患者的詞語(yǔ)記憶能力，分值越高詞語(yǔ)記憶能力越好；WMS-Ⅲ總分0～16分，測(cè)試患者工作記憶和處理信息的速度，分值越高相關(guān)認(rèn)知功能越好；BVMT-R總分0～12分，測(cè)試患者的視覺(jué)記憶能力，分值越高視覺(jué)記憶能力越好；TMT測(cè)試患者視覺(jué)掃描和追蹤能力，實(shí)驗(yàn)完成時(shí)間越快視覺(jué)掃描和追蹤能力越好，完成時(shí)間按秒計(jì)算；SC總分0～110分，測(cè)試患者信息處理速度，分值越高表明患者信息處理速度越快。

1.2.3 血 清 NT-3、BDNF、IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平測(cè)定 采用ELISA法測(cè)定血清NT-3、BDNF、IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)及病程比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較 （n =70）

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較

治療前，小檗堿組與對(duì)照組HVLT-R總分、WMS-Ⅲ總分、BVMT-R總分、TMT時(shí)間、SC評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，小檗堿組與對(duì)照組HVLT-R總分、WMS-Ⅲ總分、BVMT-R總分、TMT時(shí)間、SC評(píng)分比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），小檗堿組HVLT-R總分、WMS-Ⅲ總分、BVMT-R總分、SC評(píng)分高于對(duì)照組，TMT時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較 （n =70，±s）

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能比較 （n =70，±s）

HVLT-R總分/分 WMS-Ⅲ總分/分 BVMT-R總分/分 TMT/s SC評(píng)分/分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后小檗堿組 19.45±1.62 20.74±1.67 14.67±1.38 16.28±1.45 20.14±1.28 25.68±1.62 45.72±3.24 34.27±3.64 35.16±2.34 45.29±2.74對(duì)照組 19.28±1.54 19.62±1.84 14.83±1.42 15.41±1.37 20.23±1.32 21.47±1.56 45.58±2.97 42.16±3.57 35.29±2.42 38.58±2.63 t值 0.636 3.771 0.676 3.649 0.410 15.662 0.266 12.947 0.323 14.782 P值 0.526 0.000 0.501 0.000 0.682 0.000 0.791 0.000 0.747 0.000組別

2.3 兩組患者治療前后血清NT-3、BDNF水平比較

治療前，小檗堿組與對(duì)照組血清NT-3、BDNF水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，小檗堿組與對(duì)照組血清NT-3、BDNF水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），小檗堿組血清NT-3、BDNF水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較

治療前，小檗堿組與對(duì)照組血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，小檗堿組與對(duì)照組血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），小檗堿組血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后血清NT-3、BDNF水平比較（n =70，±s）

表3 兩組患者治療前后血清NT-3、BDNF水平比較（n =70，±s）

NT-3/（ng/L） BDNF/（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后小檗堿組114.27±28.45135.25±31.02 20.45±5.32 25.89±5.37對(duì)照組 114.62±27.41119.37±30.24 20.64±5.18 22.17±5.61 t值 0.074 3.067 0.214 4.008 P值 0.941 0.003 0.831 0.000組別

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較 （n =70，±s）

表4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平比較 （n =70，±s）

IL-6/（pg/ml） TNF-α/（pg/ml） IL-1β/（pg/ml） CRP/（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后小檗堿組 19.22±1.05 14.68±0.95 30.83±1.74 26.82±2.64 25.94±1.87 19.05±1.64 1.71±0.92 0.72±0.53對(duì)照組 19.18±1.12 17.24±1.21 30.76±1.69 28.10±2.45 25.83±1.69 23.22±1.71 1.64±0.83 1.32±0.64 t值 0.218 13.923 0.241 2.973 0.365 14.725 0.473 6.041 P值 0.828 0.000 0.810 0.003 0.716 0.000 0.637 0.000組別

3 討論

精神分裂癥患者多因社會(huì)功能異常無(wú)法進(jìn)行正常的工作和生活。精神分裂癥患者常有自殺、自傷等暴力行為，成為社會(huì)和家庭的危險(xiǎn)因素。隨著對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能研究的深入，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙可由精神分裂癥癥狀或抗精神病藥引起，并且在精神分裂癥患者中普遍存在的。認(rèn)知功能障礙在精神分裂癥的早期出現(xiàn)，伴隨精神分裂癥的發(fā)展始終，是精神分裂癥的核心癥狀，包括言語(yǔ)記憶功能、工作記憶功能、社會(huì)認(rèn)知功能、視覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶功能、執(zhí)行功能、信息處理速度、注意警覺(jué)等方面功能障礙，對(duì)患者的工作、生活造成嚴(yán)重影響[10]。

精神分裂癥患者的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜。精神分裂癥患者血清和腦脊液中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)炎性免疫因子存在異常，在精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用。NT-3在大腦發(fā)育過(guò)程中由非神經(jīng)細(xì)胞分泌，是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族重要成員；成年后在神經(jīng)系統(tǒng)前神經(jīng)元細(xì)胞的增殖、分化時(shí)期分泌較旺盛。NT-3的生理作用與抑制性神經(jīng)元γ氨基丁酸的營(yíng)養(yǎng)關(guān)系密切，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不足可影響神經(jīng)細(xì)胞的增殖和分化，損害神經(jīng)的可塑性[11]。BDNF主要位于皮質(zhì)和海馬等中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部，在周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中也有分布。BDNF對(duì)發(fā)育期的神經(jīng)元生長(zhǎng)、存活、分化具有調(diào)節(jié)作用。其成年后參與大腦神經(jīng)元的損傷修復(fù)、突觸傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)突觸可塑性等，在維持中樞神經(jīng)元正常功能方面具有重要作用，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育，可促進(jìn)神經(jīng)元的再生[11]。免疫炎癥反應(yīng)在精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展中也具有重要作用，IL-6對(duì)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞具有激活作用，可以促進(jìn)其他細(xì)胞因子的生成[12]。TNF-α為中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部炎癥反應(yīng)時(shí)釋放的炎癥介質(zhì)之一，適量的TNF-α對(duì)機(jī)體具有保護(hù)作用，高濃度的TNF-α可激活炎性白細(xì)胞并誘導(dǎo)炎性白細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6等細(xì)胞因子[13]。IL-1β可激活多種炎癥和免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子，在病理狀態(tài)下，IL-1β水平升高[14]。CRP可增強(qiáng)白細(xì)胞的額吞噬作用，參與集體免疫炎癥反應(yīng)，與精神類(lèi)疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，參與精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程[15]。

傳統(tǒng)中藥黃連的主要成分為黃連素，即小檗堿，被廣泛應(yīng)用與胃腸道功能失調(diào)和腹瀉的治療。研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿還具有降低膽固醇、抗炎、改善胰島素抵抗等生物學(xué)功能[16]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿對(duì)精神疾病也有較好的療效[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小檗堿可改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能，升高血清NT-3和BDNF水平，降低血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，表明小檗堿對(duì)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善具有重要作用。其可能機(jī)制為小檗堿通過(guò)升高血清NT-3、BDNF水平，發(fā)揮對(duì)患者的神經(jīng)保護(hù)作用；通過(guò)降低血清IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP水平，抑制患者的炎癥反應(yīng)，從而抑制免疫炎癥反應(yīng)對(duì)神經(jīng)的損傷，改善認(rèn)知功能。