同型半胱氨酸水平對高血壓前期患者進展為高血壓的預測價值研究

侯惠麗，陳瑛，吳萍，許薇，顧海莉

高血壓是嚴重威脅人類健康的疾病，是心腦血管疾病的主要危險因素之一，其發病率呈逐年升高的趨勢［1］。為了引起人們對高血壓的重視并預防高血壓的發生，2003年美國高血壓防治指南（JNC 7）報告中增加了高血壓前期的分類［2］。高血壓前期是血壓值介于理想血壓和高血壓之間的一種病理狀態，極易進展為臨床高血壓，且未來發生心血管事件的風險也較高［3］。因此，如何鑒別高血壓前期患者并給予針對性的預防措施，是當前心血管疾病領域的熱點研究問題。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝過程中產生的一種含硫非必需氨基酸，其水平增高被認為與原發性高血壓病的發生密切相關［4］。近年來研究也指出，Hcy與高血壓前期之間存在一定聯系，可作為預測高血壓前期發生發展的一個良好指標［5］。然而，目前國內外尚少有研究探討Hcy在高血壓前期進展至高血壓過程中的作用。本研究通過對421例社區高血壓前期患者進行隨訪觀察，旨在明確血清Hcy水平對高血壓前期進展至臨床高血壓的預測價值，以早期啟動預防措施，預防不良心血管事件的發生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年6月—2014年6月于上海市嘉定區南翔鎮社區衛生服務中心進行體檢的高血壓前期患者421為研究對象。納入標準：（1）高血壓前期的診斷符合JNC 7［2］，即收縮壓120～139 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓80～89 mm Hg；（2）年齡30～75歲；（3）同意參加本次研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）由于各種原因口服降壓藥物者；（2）口服糖皮質激素、環孢素A等可能引起血壓升高的藥物；（3）口服葉酸、維生素B12等影響Hcy水平的藥物；（4）合并引起繼發性高血壓的疾病，包括腎實質或腎血管性疾病、原發性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞瘤、甲狀腺功能亢進等；（5）合并心肌梗死、腦卒中；（6）妊娠。隨訪期間若出現以上6項中任何1項或有失訪、遷至外地、拒絕體檢等情況者亦予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料收集 在患者首次體檢時，由本研究組成員收集并記錄以下資料：（1）一般情況：年齡、性別、運動鍛煉情況（規律運動鍛煉定義為每周至少運動3次，每次連續進行至少30 min的有氧運動）、糖尿病病史、高脂血癥史、吸煙史（定義為連續或累積吸煙6個月及以上）［6］和飲酒史（定義為每周至少飲酒1次，不論飲酒種類）［6］。（2）體格檢查：采用醫用身高體質量測量儀測量研究對象的身高、體質量，并計算體質指數（BMI）；采用水銀式血壓計測量收縮壓、舒張壓，測量前囑患者休息10 min，取3次測量的平均值為最終測定值。（3）實驗室檢查：于體檢當日抽取空腹肘靜脈血5 ml，檢測總膽固醇（氧化酶偶聯比色法）、三酰甘油（氧化酶偶聯比色法）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，氧化酶偶聯比色法）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，氧化酶偶聯比色法）、空腹血糖（己糖激酶法）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT，酶循環速率法）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST，酶循環速率法）、血肌酐（肌酸酐酶法），并采用酶循環速率法測定血清Hcy水平。以上所有實驗室檢查使用日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑盒完成。

1.2.2 隨訪觀察 所有患者每年于本中心進行一次常規健康體檢，具體內容包括一般情況、體格檢查、血壓監測及實驗室檢查，同時了解隨訪期間的藥物服用情況和疾病發生情況，重點關注其高血壓發生情況。高血壓的診斷參照《中國高血壓防治指南2010》中的標準［7］，即在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓≥140 mm Hg和（或）舒張壓≥90 mm Hg。整個隨訪期以首次體檢時間為起點，至研究對象被診斷為原發性高血壓病、死亡或最后一次來本中心進行體檢的時間（2017年9月前）為終點。

1.3 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，采用t檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討高血壓前期進展至高血壓的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 本研究隨訪時間為（2.6±0.9）年。最終納入高血壓前期患者421例，其中男246例，女175例；年齡34～76歲，平均（50.4±9.7）歲；隨訪時間0.8～4.2年，平均（2.6±0.9）年。在整個隨訪期間，共有128例（30.4%）高血壓前期患者進展至臨床高血壓。根據隨訪期間高血壓前期患者是否進展為高血壓，將所有患者分為高血壓組（n=128）和非高血壓組（n=293）。兩組患者年齡、性別、規律運動鍛煉比例、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、Hcy水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組糖尿病病史、高脂血癥史、吸煙、飲酒、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、血肌酐水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 Hcy水平與高血壓發生率的關系 采用四分位法，根據421例高血壓前期患者的Hcy水平將患者分為4組，分別為Q1組（n=105）：Hcy＜11.2 μmol/L，Q2組（n=105）：Hcy水平為11.2～13.7 μmol/L，Q3組（n=105）：Hcy水 平 為 13.8～16.4 μmol/L，Q4組（n=106）：Hcy＞16.4 μmol/L。結果顯示，4組高血壓發生率分別為16.2%（17/105）、23.8%（25/105）、33.3%（35/105）、48.1%（51/106）。4組高血壓發生率隨著Hcy水平的增高而升高，差異有統計學意義（χ2趨勢=28.320，P＜0.001）。

2.3 高血壓前期進展至高血壓的影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否進展為高血壓為因變量（賦值：否=0，是=1），以單因素分析中差異有統計學意義的變量（年齡、性別、規律運動鍛煉、BMI、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、Hcy水平）以及吸煙為自變量，采用前進法進行多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10）。結果顯示，年齡、是否規律運動鍛煉、BMI、收縮壓、Hcy水平是高血壓前期患者進展至高血壓的影響因素（P＜0.05，見表2）。

3 討論

高血壓前期是正常血壓向高血壓進展的一個特殊階段，其在人群中所占的比例較大。據統計，我國18歲以上成年人高血壓前期的檢出率已從1991年的23.9%升高至2011年的33.6%［8］。而美國健康與營養調查數據顯示，1999—2000年和2011—2012年期間，成年人中高血壓前期的發生率分別為31.2%和28.2%，并且這類患者中糖尿病和肥胖等心血管疾病危險因素的發生率也顯著增加［9］。本研究結果顯示，在本研究持續（2.6±0.9）年的隨訪期間，有30.4%的高血壓前期患者進展為高血壓，提示高血壓前期患者進展至臨床高血壓的風險較高，這一數據與既往研究大致相當［10-11］。因此，廣大醫生應當重視高血壓前期的早期篩查及干預，從而減緩甚至阻止其進展為高血壓。

表2 高血壓前期進展至高血壓的影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of the associated factors for the progression of prehypertension to hypertension

表1 兩組基線臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline clinical data between the two groups

如何早期識別高血壓前期進展至高血壓的高?；颊撸⒉扇∠鄳母深A策略，是當前預防高血壓發生的關鍵。既往研究表明，Hcy水平與高血壓的發生發展具有密切聯系。WANG等［12］通過對2 427例血壓正常者進行2年的隨訪觀察發現，血清Hcy水平與高血壓的發生率呈“U”曲線關系。而莊志成［13］近期的一項研究結果提示，血清Hcy水平與高血壓分級高度相關，其水平在高血壓前期組、高血壓Ⅰ級亞組和高血壓Ⅱ級亞組之間呈遞增趨勢。此外，Hcy還被報道與高血壓患者早期腎功能損害有關［14］。以上證據均提示Hcy在高血壓的發生發展中扮演重要角色，但目前Hcy在高血壓前期患者進展至高血壓的過程中的作用尚不明確，本文就此問題展開研究。進行影響因素分析時，除外將單因素分析中差異有統計學意義的項目作為自變量，還將吸煙納入，是因為既往有研究證實吸煙與高血壓進展密切相關［15］。本研究結果顯示，高血壓發生率隨著Hcy水平的增高而升高，Hcy高水平是高血壓前期患者進展至高血壓的危險因素。血清Hcy水平每上升2 μmol/L，高血壓前期者發生高血壓的危險增加14%。

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的一個重要中間產物，近年來被認為是一個獨立的心血管危險因素［16-17］。對于Hcy水平升高，可能主要通過以下機制導致高血壓的發生：（1）血清Hcy可通過氧化還原反應形成氧自由基、過氧化物、超氧化物等活性氧物質，從而損傷血管內皮細胞并降低一氧化氮的生物利用度，影響血管運動的調節［18-21］。（2）Hcy也可通過損害血管基質而加重動脈壁內皮損傷，進而改變動脈壁原有的彈性，影響血管的舒張功能［22］。KIM等［23］發現在高血壓前期患者中，血清Hcy水平與動脈僵硬度呈正相關。（3）Hcy可激活信號傳導及轉錄激活因子4途徑，刺激血管平滑肌增生并降低動脈順應性［24］。

綜上所述，本研究結果表明血清高Hcy水平是高血壓前期患者進展至高血壓的危險因素，因此監測血清Hcy水平有助于高血壓前期患者的危險分層及管理。但需要注意的是，本研究樣本量相對較小且隨訪時間較短，結論尚需更多大樣本、長隨訪時間的研究來進一步證實。

作者貢獻：陳瑛進行試驗設計；侯惠麗、陳瑛撰寫論文、成文并對文章負責；侯惠麗、吳萍、許薇進行試驗實施、評估、資料收集；陳瑛、顧海莉進行質量控制與審校。

本文無利益沖突。