葛根黑蘇湯聯合溫針灸應用于子宮內膜薄性不孕癥的臨床研究

溫州市中西醫結合醫院 浙江，溫州 325000

近年來，我國不孕癥發病率呈現明顯上升趨勢。隨著二孩政策的放開，高齡備孕婦女增多，因高齡導致的生育難題在不孕癥中所占的比例越來越高。在不孕癥治療過程中，子宮內膜過薄是導致不孕的常見原因之一[1]。目前臨床上針對子宮內膜薄性不孕癥多采用雌激素及小劑量阿司匹林治療，但療效并不確切。因此，本研究以子宮內膜薄性不孕癥的患者為研究對象，分組聯合用藥，觀察患者子宮內膜厚度及子宮內膜螺旋動脈血流參數改善情況，來探討中藥葛根黑蘇湯聯合溫針灸治療子宮內膜薄性不孕癥的臨床療效，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年12月在我院婦科就診的120例子宮內膜薄性不孕癥患者為研究對象，所有患者中醫辨證均為腎虛血瘀型，年齡 26～40歲，不孕年限1～7.5年。

1.2 納入標準 （1）符合薄性子宮內膜標準，即連續2個月經周期的排卵日經陰道B超檢查均提示子宮內膜厚度＜9mm，指導患者同房未受孕者；（2）符合不孕癥標準，即有正常性生活，未避孕1年未孕者；（3）腎虛血瘀型診斷標準：主癥：未避孕、有正常性生活1年未孕；次癥：經量減少、色黯或夾血塊，腰膝酸軟，頭暈耳鳴，小腹冷或痛；舌脈：舌質淡黯，脈沉弦。符合子宮內膜薄性不孕癥的診斷，而且具備腎虛血瘀的主癥，次癥符合一項，同時具備舌脈則可入選。

1.3 排除標準 （1）盆腔超聲檢查生殖器官解剖異常，子宮輸卵管造影提示雙側輸卵管不通者；（2）自身免疫性不孕者；（3）男方精液檢查異常；（4）合并內科系統疾病，如合并精神疾患、心肝腎等重要臟器嚴重器質性病變者；（5）不配合觀察治療者；（6）中醫辨證分型不符合腎虛血瘀型者。

1.4 分組及治療方法 根據數字隨機表將患者隨機分為西藥組（Ⅰ組）40例、中藥+溫針灸組（Ⅱ組）40例、中藥+溫針灸+西藥組（Ⅲ組）40例。3組患者的年齡、不孕年限、月經第3天血清性激素水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。各組干預治療方法如下：

Ⅰ組：月經周期第8天開始口服戊酸雌二醇片2mg/d，直至排卵后。若B超檢查子宮內膜厚度≥9mm則停用，若子宮內膜厚度仍＜9mm則繼續口服14d，確診為妊娠則停戊酸雌二醇片。

Ⅱ組：月經周期的第5天開始口服葛根黑蘇湯。葛根黑蘇湯方藥組成：葛根20g，紫蘇梗20g，黑豆60g，菟絲子 30g，當歸片 12g，川芎 10g，仙靈脾 15g，巴戟天15g，丹參15g，熟地黃15g，紫河車粉（吞服）10g。每日1劑，水煎分兩次溫服，下次月經來潮或確診為妊娠則停葛根黑蘇湯。同時在月經周期第5天開始加用溫針灸1次/d，連續針灸至排卵后。溫針灸治療方法：采用0.25mm×40mm佳辰牌一次性無菌針灸針，于中極、關元、陰交、子宮穴與皮膚呈 15°～30°角斜刺0.5～1.0寸；三陰交、足三里、血海、太溪、照海穴直刺，采用平補平瀉手法；在腹部中極、關元、陰交、子宮穴位上放置灸盒，溫灸30min。

Ⅲ組：在Ⅱ組的基礎上加戊酸雌二醇片，戊酸雌二醇片治療方法同Ⅰ組。

3組患者排卵后均加用地屈孕酮口服10mg/d，連用14d。若未孕，上述方案連續治療3個月經周期。

1.5 觀察指標及測定方法

1.5.1 子宮內膜厚度、類型檢測 3組患者均于月經周期的第8～10天，使用Siemens Antares彩色多普勒超聲診斷儀，經陰道超聲監測卵泡發育及子宮內膜厚度，隔日監測一次至排卵日，測定排卵日子宮內膜厚度、類型。排卵日確定標準：經陰道B超監測顯示優勢卵泡消失作為排卵日。內膜形態分型：依據Heger等[2]報道，將子宮內膜的回聲類型分為3型，A型：三線型；B型：宮腔中線回聲不明顯；C型：均質強回聲。

1.5.2 子宮內膜螺旋動脈血流檢測 3組患者均于排卵日使用Siemens Antares彩色多普勒超聲儀，經陰道超聲在子宮矢狀切面內膜與肌層交界處的暗帶區域彩色血流最明亮處獲取頻譜，測定子宮內膜螺旋動脈血流搏動指數（pulsation index，PI）和阻力指數（resistance index，RI）。所有患者檢測均由同一位超聲醫師在同一臺機器上完成。

1.5.3 血清雌二醇（estradiol，E2）及孕酮（progesterone，P）水平檢測 排卵后1～2d采用羅氏E601電化學發光法檢測患者血清E2及P水平。

1.5.4 患者妊娠率 通過門診隨訪了解患者妊娠率。妊娠的判定：排卵后14d，若月經未來潮，檢測人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平，HCG＞7mU·mL-1為生化妊娠，孕42～45d時B超檢查宮內見孕囊或胎心管搏動為臨床妊娠。

1.6 統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析，計量資料以±s表示，滿足方差齊性的計量資料采用t檢驗進行比較，方差不齊的計量資料采用秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進行比較。計數資料組間比較采用卡方檢驗及Fish確切概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者基本資料比較 治療前對患者的一般情況進行比較，3組患者的年齡、不孕年限、血清性激素卵泡刺激素（follicle stimulating hormone,FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone,LH）、催乳素（prolactin,PRL）和睪酮（testosterone,T）水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組患者治療前一般資料比較（±s）

表1 各組患者治療前一般資料比較（±s）

組別例數年齡（歲）不孕年限（年）F S H（m U·m L-1）L H（m U·m L-1）E 2（p g·m L-1）P R L（n g·m L-1）T（n m o l·L-1）ⅠⅡⅢ40404032.5±4.7933.4±4.6033.0±4.192.48±1.542.57±1.742.20±1.337.10±1.356.71±1.886.65±1.645.51±1.755.58±1.735.20±1.9032.12±9.6233.93±8.5630.28±9.3112.44±4.5413.32±4.8213.88±3.660.77±0.270.67±0.210.80±0.22

2.2 各組患者排卵日子宮內膜厚度、類型及子宮內膜血流情況比較 Ⅲ組患者子宮內膜厚度厚于Ⅰ組和Ⅱ組，差異均有統計學意義（P＜0.01，P＜0.05），Ⅱ組與Ⅰ組比較子宮內膜厚度差異無統計學意義（P＞0.05)。Ⅱ、Ⅲ組患者子宮內膜A型率均高于Ⅰ組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。Ⅱ、Ⅲ組患者排卵日子宮內膜螺旋動脈PI、RI均低于Ⅰ組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），Ⅱ、Ⅲ兩組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2、3。

2.3 各組患者排卵日后1～2d血清E2、P水平比較在排卵日后1～2d，Ⅲ組黃體期血清E2水平明顯高于Ⅰ組和Ⅱ組，差異有統計學意義 (均P＜0.05)，Ⅱ組與Ⅰ組比較差異無統計學意義（P＞0.05)。Ⅱ、Ⅲ組患者P水平高于Ⅰ組，差異有統計學意義（均P＜0.05），Ⅱ組和Ⅲ組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表2 各組患者排卵日子宮內膜血流情況比較（±s）

表2 各組患者排卵日子宮內膜血流情況比較（±s）

注：與Ⅰ組比較，*P＜0.05。

組別 組別 P I R I 0.63±0.090.57±0.06*0.57±0.05*ⅠⅡⅢ4040401.10±0.210.99±0.19*0.97±0.19*

表3 各組患者排卵日子宮內膜厚度、類型比較

2.4 各組患者妊娠情況比較 治療3個周期后Ⅰ組4例患者達到臨床妊娠，妊娠率為10%；Ⅱ組11例患者達到臨床妊娠，妊娠率為27.5%；Ⅲ組13例患者達到臨床妊娠，妊娠率為32.5%。Ⅱ、Ⅲ組的妊娠率明顯高于Ⅰ組，組間差異有統計學意義（P＜0.05），Ⅱ、Ⅲ兩組妊娠率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表4 各組患者排卵日后血清E2、P比較（±s）

表4 各組患者排卵日后血清E2、P比較（±s）

注：與Ⅰ組比較，*P＜0.05；與Ⅱ組比較，#P＜0.05。

組別例數E 2（p g·m L-1）P（n m o l·m L-1）9.50±2.3811.91±3.61*11.43±3.11*ⅠⅡⅢ404040187.12±49.80200.74±56.81224.12±44.97*#

3 討論

不孕癥患者的病因復雜，但內膜過薄是不孕癥的常見原因之一。在胚胎著床的過程中，子宮內膜有一個允許胚泡植入的種植窗期，在種植窗期，子宮內膜接受胚胎的能力就是子宮內膜容受性。評價子宮內膜容受性的常用指標是子宮內膜厚度、類型、容積及子宮內膜血流參數等。若排卵日子宮內膜過薄，子宮內膜螺旋動脈血流PI及RI過高，均可降低內膜的容受性，最終影響妊娠率。有研究證實，胚胎著床最佳的內膜厚度是0.9～1.2cm，且內膜類型為A型者[3]。目前針對子宮內膜過薄的治療，多應用大劑量的戊酸雌二醇片，一般為4～8mg/d[4-5]，但妊娠率仍較低，且雌激素導致惡心、嘔吐及靜脈血栓栓塞等副反應常常導致患者不能堅持服用。

子宮內膜薄性不孕在中醫理論上可歸屬于“腎虛血瘀不孕”，腎的功能失調，不能攝精成孕是其重要原因。血瘀也是不孕的另一重要原因，瘀血阻滯沖任、胞宮、胞脈不能啟動氤氳樂育之氣而導致不孕?，F代中藥藥理研究認為補腎藥物可以改善生殖內環境及卵巢和子宮內膜等的形態和機能，與西醫治療改善卵巢儲備功能和子宮內膜容受性相似[6]。而活血藥又具有興奮子宮和卵巢，促進卵巢排卵及改善子宮內膜血供的作用。葛根黑蘇湯是全國名老中醫馬大正教授的經驗方，具有補腎活血益沖任、調經助孕的作用?，F代藥理研究證明葛根中含有異黃酮類成分[7]499，黑大豆中含有大豆黃酮及染料木素（水解產物）[7]504，二者皆有雌激素樣作用。動物實驗證明，紫蘇老莖枝的醇提取物對小鼠子宮內膜碳酸酐酶活性有增強作用，能促進子宮內膜腺體的增長[7]253。紫河車為血肉之屬，具有益氣養血、補腎益精之效，現代藥理學研究發現紫河車中含有大量與子宮內膜增生與分泌相關的激素[8]。菟絲子、當歸片、川芎、仙靈脾、巴戟天、丹參、熟地黃補腎養血活血，使腎氣精血充盛、沖任得滋、胞宮充盈，子宮內膜生長增厚，內膜血供改善。研究表明，補腎調經中藥增強了促排卵后著床期子宮內膜整合素αvβ3表達，改善了子宮內膜容受性，有利于孕卵著床[9]。又有研究表明，以補腎中藥為基礎組成的方劑能夠改善子宮內膜血流，促進胚胎著床[10]。針刺、艾灸是中醫的特色療法，現代醫學研究認為，針灸的刺激作用可促進子宮動脈血流，增強子宮內膜感受性，通過刺激大腦內的多巴胺系統，可發揮對整個下丘腦-垂體-腎腺系統的調節作用[11]。溫灸通過艾條的芳香溫通之藥性，使沖任氣血流暢，激活腎間動氣，使腎精充盛；同時能增加血流灌注，改善盆腔血液循環狀態。

本研究通過對子宮內膜薄性不孕癥進行治療，結果表明葛根黑蘇湯+溫針灸能提高子宮內膜厚度，增加內膜A型比例，提高黃體期E2、P水平，降低子宮動脈血流阻力，進而改善子宮內膜的容受性，提高妊娠率。其對患者子宮內膜厚度的影響與戊酸雌二醇相同，差異無統計學意義。在改善子宮內膜血流狀態及提高妊娠率方面優于戊酸雌二醇片。

總之，通過補腎活血中藥（葛根黑蘇湯）和溫針灸的聯合治療，不僅改善子宮內膜的容受性，同時也提高了臨床妊娠率，為不孕癥或輔助生殖IVF-ET著床提供了一種新的中醫或中西醫結合的思路和治療方案。