骨髓增生異常綜合征貧血原因及治療策略

韓冰，李紅敏，陳芳菲，伍潔

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質性的髓細胞疾病，其特征為無效造血和急性髓細胞白血病（AML）轉化。大約60%～80%的MDS患者會經歷癥狀性貧血，80%～90%的患者在病程中需要接受紅細胞輸注[1]。按照世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的分類標準，MDS可分為許多不同的類型，每種類型的發病機制、臨床表現可以有很大的不同。其中難治性貧血（RA）、難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多（RARS）、5q?亞型及國際預后評分（IPSS）低危及中危?1患者的生存期較長，進展為白血病比例較低，其主要面臨貧血及相關問題。

1 MDS貧血的原因

MDS早期，造血細胞的凋亡、免疫介導的造血干細胞（HSC）損害、骨髓基質細胞異常及對細胞因子反應的下降、染色體5q31?q32的缺失、DNA甲基化、組蛋白乙酰化、剪切子及其他附加基因的異常可導致克隆造血并最終出現AML轉化，鐵過載等也可能在MDS的貧血中發揮作用[2?5]。

1.1 異常克隆的擴增 盡管克隆性造血可以在一些沒有明顯的血液學異常的人群以及臨床癥狀不明顯的老年人血液中發現，但目前臨床上普遍認為，干細胞的基因突變及克隆演變仍然是MDS發生發展的重要原因[4]。HSC具有持續的自我更新和多向分化的雙重功能（圖1）[5]。通常情況下，不同的HSC維持著穩態平衡，并有助于多克隆造血。某些基因的致病突變可以賦予某個單一干細胞相對于相鄰細胞的競爭優勢，并推動克隆擴張。由于異常克隆逐漸在造血中占據優勢，正常的造血受到抑制，或出現造血功能低下、無效造血等，這些均是引起患者血細胞減少（包括貧血）的重要原因。MDS通常由一個多步驟的遺傳過程驅動，其特點是突變常累及基本的細胞通路，包括RNA剪接、表觀基因調控、細胞轉錄調控、DNA損傷和應激反應以及生長因子信號通路[6]。克隆性并不都是等價的，累及RNA剪接突變（SF3B1，SRSF2和U2AF1）的患者與累及TET2、DNMT3A、ASXL1突變附加額外基因突變患者的臨床預后往往較差，而突變僅累及TET2、ASXL1或DNMT3A時，其臨床進展往往緩慢，除非發生附加的髓系驅動突變[7?8]。

Fig.1 MDS gene mutation damages normal hematopoiesis圖1 MDS基因突變破壞正常造血[5]

1.2 免疫異常 對于某些MDS，尤其是低增生的、低危的MDS，越來越多的證據表明免疫介導的HSC損傷和造血支持微環境的改變是疾病發生、發展的重要原因。在MDS患者中可見血清Ⅰ類細胞因子水平升高、腫瘤壞死因子α（TNF?α）、γ?干擾素（IFN?γ）、細胞毒T細胞寡克隆擴增[2?3]。在小鼠模型中，成骨細胞的異常調節導致造血干祖細胞造血中斷，最終導致MDS和白血病[9]。某些MDS患者應用免疫抑制劑治療有效，也提示免疫系統異常可能是MDS患者骨髓衰竭的原因[10]。

1.3 合并del（5q）的造血異常 伴del（5q）的MDS患者主要表現為大細胞性貧血，常表現為血小板計數增多。del（5q）影響了5q31和5q33的重要區域，進而使RPS14半缺陷、P53活化。P53活化的后果是紅細胞的凋亡和無效造血的發生[11]。其他病理因素包括蛋白磷酸酶2a和CDC25C半缺陷以及miR?145和miR?146a的表達下降等。

1.4 無效造血 無效造血指紅系造血祖細胞在分化發育過程中產生不正常的成熟紅細胞的過程。除正常造血受抑制外，無效造血是MDS出現貧血的另一個重要原因。研究表明，MDS中無效造血的發生可能與轉化生長因子β（TGF?β）信號轉導途徑的過度激活有關，可把轉化生長因子β受體Ⅰ（TBRI）作為低風險MDS的潛在治療靶點[12]。MDS中非常活躍但無效的造血活動可通過成熟或非成熟紅細胞分泌的一些調節蛋白及細胞因子，如GDF?15、TWSG1、BMP6等進行，可顯著抑制體內海帕西啶（hepcidin）的表達，導致鐵吸收不斷增加及鐵過載，鐵過載反過來又可以抑制各系血細胞的生長。

1.5 鐵過載 1個單位的紅細胞可包含200～250 mg的鐵，由于人體缺乏排鐵機制，疾病導致的輸血最終可導致鐵過載，在MDS中大量存在的無效造血也會直接導致鐵過載的發生。60%～80%的鐵粒幼細胞貧血（RARS）患者有SF3B1基因突變[13]；SF3B1基因突變與環形鐵粒幼細胞增加、低hepcidin、鐵過載有關[14]。此外，MDS患者還是遺傳性血色病基因突變的高發人群，遺傳性血色病HFE基因的多態性在MDS?RARS發生率為21%，顯著高于其他MDS亞型（9%），說明MDS?RARS亞型比其他MDS亞型更容易發生鐵過載[15]。鐵過載情況下，細胞內過多的鐵會誘導活性氧（ROS）的產生，同時循環中出現大量非轉鐵蛋白結合鐵（NTBI，non?transferrin?bound?iron），其中與血漿結合蛋白結合最弱的是不穩定性血漿鐵（labile plasma iron，LPI），LPI具有氧化還原活性，可以進入心臟、肝臟等器官，參與ROS的生成。ROS包括過氧化物、羥基自由基等，可對造血系統產生損害，對紅系干祖細胞影響尤為明顯[16]。接受單純祛鐵治療可以使30%的紅細胞產生應答[17]。筆者研究也顯示，祛鐵治療有效的低危和中危MDS貧血患者的血紅蛋白較治療無效組有顯著改善[18]。

2 MDS貧血的治療

2.1 促紅細胞生成素（EPO） EPO仍然是伴貧血的低危MDS患者的主要治療方案。根據Nordic MDS研究小組針對紅細胞生成刺激因子（ESAs）反應的預測模型，給予EPO治療后輸血需求低（＜2 U/月）且EPO水平＜500 U/L的患者預計有效率為75%，而僅滿足兩者之一的患者預計有效率為25%，兩項條件均不滿足者，預計有效率最低[19]。另一個改良的評分系統包含了EPO水平、血清鐵蛋白及IPSS?R，預計有效率從20%到85%不等[20]。在一項伴貧血的MDS患者應用epoetin α的療效研究（EPOANE3021）中，患者26周時的紅系反應率為33%（基于IWG療效標準），且僅出現在EPO水平低于200 U/L的患者中[21]。

臨床上，MDS貧血患者若用藥4周后未見理想的效果，可以將初始30 000～40 000 U/周的EPO劑量增加至60 000～80 000 U/周。此外，加用300 μg/周的粒細胞集落刺激因子（G?CSF）可以增強EPO的效果，尤其是在RARS患者中，但患者能否獲益尚存爭議[22?23]；配對分析表明，ESAs聯合G?CSF并不增加向AML的轉化率[24]。如果使用darbepoietin，則建議劑量為150～300 μg/周到每3周500 μg。

2.2 ESA難治性患者非del（5q）的低危MDS患者如果對EPO無反應，尚有一些其他治療選擇。祛鐵治療和去甲基化治療可用于EPO復發性或難治性病例。在一項國際RCT試驗中，采用來那度胺10 mg每4周連用21 d（對肌酐清除率在40～60 mL/min的患者，劑量調整為5 mg）治療輸血依賴的低危MDS患者，26.9%的患者脫離紅細胞輸注依賴（RBC?TI）達8周以上，17.5%的患者達6個月以上[25]。進一步研究發現，基線EPO水平＜100 U/L、伴有剪切體突變的患者更可能從來那度胺治療中獲益[26]。

2.3 免疫抑制治療 目前，免疫抑制治療已不作為MDS治療的首要選擇，類似再生障礙性貧血的治療方案僅在一些MDS患者的亞組中有效。一項研究比較了環孢素+抗胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）的聯合方案與含EPO的支持治療在MDS患者中的療效，其血液學反應率分別為29%vs.9%[10]。另一項在IPSS中危1/2的MDS患者中進行的阿倫單抗（alemtuzumab）前瞻性非隨機Ⅱ期臨床試驗顯示，年齡+輸血依賴時間＜72個月（HLA?DR15陽性時），或＜58個月（HLA?DR15陰性時）的患者有較高的反應率[27]。

2.4 祛鐵治療 關于祛鐵治療和最佳支持治療的比較尚無隨機試驗佐證，支持對MDS行祛鐵治療的證據均來自病例報道或非對照臨床試驗。一項配對分析發現，祛鐵治療組患者較對照組生存期延長，但AML轉化率無差異[28]。目前，多個國際組織頒布了治療MDS患者鐵過載的指南[28?29]。與這些指南的推薦一致，建議對中重度輸血依賴的患者給予地拉羅司（deferasirox）治療，在地拉羅司治療中可能發生腎小球濾過率（GFR）降低，終止治療后可恢復，但還需要注意是否合用了其他腎損傷藥物[30]。其他不良反應包括腹瀉、皮疹、惡心嘔吐，通常可隨劑量適應和支持治療好轉。

2.5 del（5q）的治療 del（5q）患者對 EPO 治療敏感，對有貧血癥狀的del（5q）患者可以首先進行EPO治療。來那度胺在美國獲批用于治療IPSS低危和中危1伴del（5q）患者，包括合并1項其他染色體異常或極少數僅有貧血表現的、多于2項染色體異常的患者；而在歐洲，僅對伴有獨立del（5q）的IPSS低危和中危1患者適用。德國的一項在伴有獨立del（5q）的IPSS低危/中危1型MDS患者中進行的大型非隨機試驗（LeMON5）中，來那度胺10 mg/d，連續21 d給藥，每4周1個療程，47%患者獲得完全的細胞遺傳學緩解，67%脫離輸血依賴且脫離輸血依賴時間可達5年以上[31]。TP53突變是del（5q）MDS患者的預后不良因素，p53強表達與更高的AML轉化風險、更短生存期及更低的細胞遺傳學反應率顯著相關，在進行有關異基因移植的治療決策時，應該把是否有TP53突變納入考慮[32]。

2.6 TGF?β通路阻斷劑 內源性EPO對紅系前體細胞的存活、增殖和分化均有重要影響[33]。在哺乳動物中，TGF?β超家族包含了強效造血抑制因子，其中有一些（如激活素A）參與了紅系前體細胞的正常成熟過程。激活素受體融合蛋白被用來阻斷TGF?β的抑制作用，從而改善造血。在德國的一項劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，Luspatercept（ACE?536）反應良好，且不良反應小。在RARS患者中，總體血液學改善率為46%，其中36%的患者脫離了輸血依賴至少8周[34]。另外，基線EPO水平和是否有RARS是影響Luspatercept療效的主要因素。

2.7 去甲基化制劑 雜氮胞苷類藥物在歐洲被批準用于高危MDS治療，在美國被批準適用于所有MDS亞型。其在低危MDS中的療效尚未得到Ⅲ期臨床試驗證實。目前數據顯示，5 d常規劑量阿扎胞苷治療EPO難治、輸血依賴患者的總體反應率為32%～47%，并有較嚴重的不良反應[35?36]。針對口服阿扎胞苷的Ⅲ期臨床試驗（Quazar MDS 003試驗）顯示，連續2～3周口服阿扎胞苷300 mg/d，28 d為1個療程，中位治療7個療程后，患者總體反應率為41%，35%的患者脫離了輸血依賴，其毒性反應在可接受范圍[37]。另一項采用低劑量地西他濱方案[20 mg/（m2·d），連續3 d]治療偏低危MDS的Ⅱ期臨床試驗中，29%的患者獲完全緩解；伴核型異常的患者中26%達細胞遺傳學完全緩解，26%獲細胞遺傳學部分緩解，32%患者脫離了輸血依賴，其毒性在可接受范圍[38]。

2.8 HSC移植 目前，無循證醫學證據支持低危MDS患者行HSC移植。與不伴基因突變患者相比，伴多重分子遺傳學異常患者的無進展生存期和總體生存期均顯著下降[39]。對于這些患者及伴有TP53突變的患者，應該密切監測、進行人類白細胞抗原（HLA）配型并建議行異基因干細胞移植。但是，不良的分子分型同樣也意味著異基因移植后的不良預后。

綜上所述，MDS是一種高度異質性的造血干細胞疾病。貧血是其常見的臨床表現，不僅影響患者的生活質量，也增加了患者的死亡率。MDS貧血的發病機制涉及多個因素，單個患者的貧血可能是一個或多個因素綜合作用的結果。針對MDS貧血的常見原因，如異常克隆的擴增、免疫調節異常、5q?相關的異常造血、無效造血和鐵過載等，可根據具體情況分別采取促紅細胞生成素、免疫抑制劑、免疫調節劑，祛鐵治療、TGF?β通路阻斷劑、去甲基化藥物和造血干細胞移植等手段。