索拉菲尼單藥治療FLT3?ITD突變陰性和CD117高表達的復發/難治型急性髓系白血病臨床觀察

許劍輝，劉筱姝，鐘玉霞，何穎芝，杜靜文，黃宇賢，李玉華

復發或難治是急性髓系白血?。ˋML）的常見結局[1]，具有預后差、治療相關并發癥多的特點[2?5]，目前對這類患者推薦的治療方式為加入臨床試驗[6]。CD117是干細胞因子受體，具有酪氨酸激酶活性，在AML患者中廣泛表達，且其高表達常常提示患者預后較差[7?8]。既往的研究表明，酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼和達沙替尼都不是治療高表達CD117的復發/難治（R/R）型AML患者的合適藥物。首先，在Bcr/Abl融合基因陰性而CD117陽性的R/R AML患者中，Ⅱ期臨床試驗未能證實伊馬替尼的療效[9]；其次，臨床試驗未能證實達沙替尼具有預防緩解后AML患者血液復發的作用[10]；最后，達沙替尼只能抑制少部分患者的白血病干細胞擴增[11]，并且在腫瘤細胞過表達CD117狀態下容易失效[12]。索拉菲尼是又一多靶點酪氨酸激酶抑制劑，已證實能夠有效治療R/R AML，尤其在伴有FLT3?ITD突變的患者中[13]。由于索拉菲尼也是CD117的抑制劑，本研究初步觀察了其用于FLT3?ITD陰性、CD117高表達R/R AML患者的臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例和數據收集 回顧性分析2015年5月—2017年1月間我院收治的7例R/R AML患者。用藥前根據世界衛生組織（WHO）2008腫瘤分類標準[14]對AML進行明確診斷和分類。所有患者的骨髓經過核型和流式表型分析，均為CD117高表達（原始細胞群體中CD117的表達比例＞60%）。凍存的骨髓標本用于二代測序檢測 C?Kit、NPM1、FLT3?ITD 和CEBPA突變情況，根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）2013指南[15]對患者做準確的預后風險評估。

1.2 治療方法 患者服用索拉菲尼0.4 g，每日2次，服藥后1個月內每1～2周檢測骨髓形態1次，1個月后每4周檢測骨髓形態1次，直至患者骨髓緩解，同時每周檢測血常規1次。服藥2～3周后如出現原始細胞比例升高，則為索拉菲尼治療失敗，轉而給予挽救性化療或者骨髓移植治療。索拉菲尼誘導治療過程中，給予患者必要的對癥支持治療，包括輸注紅細胞和血小板、加用伏立康唑預防侵襲性真菌病、皮下注射粒細胞集落刺激因子等。對于索拉菲尼治療有效、明顯緩解的患者，若年齡和體能狀況允許，建議給予骨髓移植鞏固治療；對于無法接受移植的緩解患者，繼續索拉菲尼維持治療。維持治療期間每月檢測血常規1次，對于血細胞計數異常者給予骨髓檢測。

1.3 不良反應評價 按照常見不良反應事件評價標準（CTCAE）v4.0評價患者服藥期間的不良反應[16]。包括胸部和左臂疼痛、嚴重的胃部和腹部疼痛、惡心、共濟失調、痙攣、暈厥和心動過速等；觀察皮損表現，如水泡、紅疹、浮腫和疼痛；注意出血癥狀，如易出血和瘀斑、口腔酸痛和肢端刺痛腫脹等；觀察肝臟損害癥狀，包括腹痛、持續性腹瀉嘔吐、皮膚鞏膜黃染和小便顏色深。除了檢測血細胞和骨髓原始細胞計數，每2周檢測電解質生化和肝腎功能。

1.4 療效評價 根據NCCN 2013指南[15]評價治療反應，患者可分為完全緩解（CR）、血細胞未整體恢復的完全緩解（CRi）、部分緩解（PR）和未緩解（NR）。骨髓原始細胞＜5%，血常規中性粒細胞計數＞1×109/L，血小板計數＞10×109/L，無髓外疾病殘留證據者為CR。中性粒細胞或血小板計數未達到完全緩解水平者為CRi。骨髓原始細胞數量下降50%以上，比例降至5%～25%之間者為PR。

2 結果

2.1 患者臨床特點 7例患者起病年齡20～70歲，其中女5例，男2例。診斷：1例M1型AML，3例M2型 AML，1例 M6型 AML，1例 AML 伴有 t（8；21）（q22；q22），1例伴有inv（3）（q22；q26）。根據細胞遺傳學和分子生物學的結果分析，4例預后良好，2例預后中等，1例預后不良。服用索拉菲尼前，4例為難治型，3例為復發型，其中1例復發前已行骨髓移植治療。患者復發前間期從3～13個月不等。所有患者均檢測為FLT3?ITD和C?Kit突變陰性。治療前患者詳細情況見表1。

2.2 不良反應 患者索拉菲尼治療后2周，1例患者（病例6）出現輕度的丙氨酸轉氨酶升高，為1級不良反應；另1例患者（病例4）治療第54天時發生手足綜合征，手腳掌脫皮伴有疼痛且影響日常生活，為3級不良反應。該患者經外用霜劑、服用維生素B6和塞來昔布對癥治療均不能緩解癥狀，故暫停使用索拉菲尼。1周內患者上述癥狀緩解，但再次半量使用藥物后相同癥狀再度出現。此后患者停用索拉菲尼維持治療。所有患者用索拉菲尼誘導治療期間監測電解質未見異常，均出現中性粒細胞缺乏超過7 d，但未出現中性粒細胞缺乏發熱導致的早期死亡。

2.3 療效 4例患者（病例1、2、4、5）獲得CR或CRi，誘導緩解需要的中位時間為36 d，反應良好者在誘導治療的第6周原始細胞比例均＜10%。3例患者反應不佳，其中2例患者治療第1周出現原始細胞比例下降，但隨后2周比例再度上升。該3例患者索拉菲尼治療后2～3周檢測原始細胞比例較前進一步上升，故停用索拉菲尼誘導治療。

2.4 隨訪 1例患者（病例2）使用索拉菲尼治療緩解后第4個月接受全相合造血干細胞移植治療而停用該藥，2例（病例4、5）分別因治療后第69天出現的不良反應和無病生存時間已達12個月而停用索拉菲尼，其余患者因維持治療期間出現復發或誘導治療未緩解而停用該藥。3例索拉菲尼治療未獲緩解的患者均接受了挽救性化療，其中2例（病例3、6）患者還接受了挽救性骨髓移植治療，1例（病例7）患者因復發前接受過移植治療而僅接受了挽救性化療。7例患者的隨訪中位時間達到22個月，其中3例（病例1、4、5）經索拉菲尼誘導緩解的患者因AML復發死亡，死亡前在索拉菲尼維持治療下已無病生存2～20個月。2例（病例4、5）經索拉菲尼誘導緩解后再復發的患者因年齡較大，未接受挽救性化療，僅接受了姑息治療，均于1個月內死亡；1例（病例1）再復發的患者雖接受了地西他濱和含小劑量阿糖胞苷方案的挽救性化療，未再獲緩解，并于4個月后死于感染。無論是否對索拉菲尼有過治療反應，4例接受過骨髓移植治療的患者至今仍然存活，自接受索拉菲尼治療以來，患者的總體中位生存時間達650 d（病例1～7的總生存時間分別為520 d、851 d、699 d、142 d、650 d、700 d和629 d）。

Tab.1 The characteristics of patients before sorafenib treatment表1 治療前患者特點

3 討論

本組臨床療效結果顯示，高表達CD117的R/R AML患者使用單藥索拉菲尼治療效果較好。盡管患者都缺乏FLT?ITD突變這個公認為對索拉菲尼敏感的標志，但這些治療困難的患者仍有一半以上應用索拉菲尼獲得緩解。既往的體外研究表明，索拉菲尼能夠激活AML細胞的內源性凋亡途徑[17]。另有Ⅱ期臨床試驗顯示，索拉菲尼聯合標準化療對FLT3野生型初治AML患者的完全緩解率達到66%[18]，與本結果相似。而本組患者為R/R型，且使用索拉菲尼單藥治療，結果令人欣慰。

本組患者獲得較為滿意的臨床結果可能與將索拉菲尼應用于CD117高表達的患者有關。首先，這些患者都沒有FLT3?ITD突變，只是CD117高表達，但仍有一半以上獲得緩解，提示索拉菲尼可能存在抑制FLT3磷酸化以外的途徑來發揮療效；其次，FLT3?ITD突變可能并非索拉菲尼獲得良好療效所必須。R?llig等[19]報道，FLT3?ITD突變陰性的患者使用索拉菲尼聯合標準化療與單純標準化療相比，仍能獲得更好的無病生存期和總生存期；最后，CD117的下游信號途徑，如Ras/Erk信號轉導，能夠被索拉菲尼明顯抑制[20]。筆者推測高表達CD117可能是索拉菲尼治療反應良好患者的生物學標志。

此外，本結果提示索拉菲尼單藥治療可能優于目前常用的挽救方案。根據NCCN指南，對于能耐受治療的R/R AML患者，推薦使用大劑量阿糖胞苷的方案或者克拉屈濱聯合伊達比星及標準劑量阿糖胞苷的強化療方案，其他R/R AML患者使用低劑量阿糖胞苷或地西他濱類低強度化療方案；然而結果并不滿意。如FLAG方案+吉妥珠單抗奧唑米星治療R/R AML患者的CR/Cri為51%，但9%的患者治療早期死亡[21]。其他含大劑量阿糖胞苷的化療方案，如大劑量阿糖胞苷加米托蒽醌和左旋門冬酰胺酶（HAMA）和大劑量阿糖胞苷單藥治療均獲得41%～60%的CR/CRi，但同時4%～18%的患者出現早期死亡[22?23]。而氯法拉濱（一種新的脫氧腺苷類似物）聯合大劑量阿糖胞苷治療效果不佳，CR/Cri僅有21%，另外30 d內的病死率達21%[24]。有報道表明接受低劑量阿糖胞苷的CAG方案治療的R/R AML患者CR為42.6%～59.3%[25]。但去甲基化藥物地西他濱低強度化療效果有限，CR為17%～35%[26]。這些結果均表明，僅以抗代謝及細胞毒性藥物治療R/R AML療效有限。而筆者使用索拉菲尼單藥治療，緩解率與強化療挽救方案相似，期間未發現治療早期死亡，可能是當前挽救方案的一個較好選擇。

此外，本組中1例化療耐藥的患者于索拉菲尼治療緩解后接受了半相合異體干細胞移植，至今無病生存時間已超過17個月。提示對于治療難度大，預后不佳的患者，索拉菲尼是能夠有效橋接移植治療的一個方案。

從總生存期的角度看，4例索拉菲尼治療獲緩解的患者中有2例使用該藥維持治療結果總生存期達到18個月以上，有1例因不良反應索拉菲尼維持治療時間較短（僅1.5個月），但總生存期也達3個月以上，提示索拉菲尼不僅有利于改善這類R/R AML患者的近期緩解，而且有利于患者的長期生存。

本組中，對索拉菲尼治療反應不佳的3例患者也使用了去甲基化藥物地西他濱或脫氧腺苷類似物克拉屈濱挽救性化療（表1未列出），僅1例患者獲得CR，結果與以往R/R AML的化療報道相似，其他2例患者接受了挽救性移植治療存活至今，提示索拉菲尼治療失敗可能并不影響R/R AML的移植或化療結果。但例數尚少，仍需進一步隨訪觀察。

總之，對索拉菲尼單藥治療R/R AML患者的臨床觀察盡管還很初步，但是誘導緩解和生存結果令人鼓舞，有必要進一步擴大研究和深入分析治療效果的分子機制。