成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者骨密度變化及影響因素分析

陳長松 鄔春虎 吳志林 白舸 尹華東 黃旭

1. 武警浙江總隊(duì)杭州醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，浙江 杭州 3100002. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310000

成人隱匿性自身免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)是T細(xì)胞介導(dǎo)1型糖尿病的亞型，其病因較復(fù)雜，受多因素影響，以胰島β細(xì)胞破壞為主，但這種破壞較經(jīng)典1型糖尿病相對(duì)緩慢，因此其疾病惡化速度相對(duì)較慢，臨床特征介于1型糖尿病與2型糖尿病之間，患者自我管理能力差，各種急慢性并發(fā)癥發(fā)生率高[1-3]。早期研究發(fā)現(xiàn)長期血糖控制不佳的糖尿病患者可能促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生[4-6]。但目前的臨床研究多集中于1、2型糖尿病患者的骨密度(bone mineral density，BMD)變化，而LADA患者的BMD變化研究甚少。因此本研究通過檢測代謝指標(biāo)等水平以及腰椎(lumbar，L)2～4節(jié)BMD及股骨頸BMD，探討其相關(guān)性，并分析骨密度的影響因素。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2013年4月-2016年6月于武警浙江總隊(duì)杭州醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的LADA患者43例，作為LADA組，其中男性19例，女性24例，年齡31～70歲，平均年齡(55.25±10.63)歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為19～27 kg/m2，平均BMI為(24.46±4.29)kg/m2；另選同期健康體檢人員40名作為對(duì)照組，其中男性20名，女性20名，年齡30～72歲，平均年齡(54.62±11.27)歲，BMI為18.5～27 kg/m2，平均BMI為(23.78±4.17)kg/m2。兩組受檢者性別、年齡、BMI均具有可比性，所有受檢者均簽訂知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1LADA組納入標(biāo)準(zhǔn)：LADA患者均符合LADA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①成年發(fā)病；②血清谷氨酸脫羧酶抗體等胰島自身抗體呈陽性；③確診后至少6個(gè)月時(shí)間內(nèi)不需要或依賴胰島素治療；④胰島β細(xì)胞功能衰竭；⑤CD4+T細(xì)胞DNA甲基化作用異常，患者甲狀腺功能正常，3個(gè)月內(nèi)無銅酸中毒、感染性疾病，患者對(duì)試驗(yàn)檢測均耐受。

1.2.2LADA組排除標(biāo)準(zhǔn)：受檢人員無骨折及骨折遺傳史；其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；感染性疾病；患者1年內(nèi)接受過相關(guān)激素治療；1年內(nèi)有服用維生素D或相關(guān)鈣制劑史；心功能、肝功能嚴(yán)重?fù)p傷者。

1.2.3對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)照組受試者體檢結(jié)果均正常；對(duì)照組受試者對(duì)試驗(yàn)檢測耐受。

1.2.4對(duì)照組排除標(biāo)準(zhǔn)：有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病史者；有相關(guān)骨科疾病病史者；1年內(nèi)接受過相關(guān)激素治療者；1年內(nèi)有服用維生素D或相關(guān)鈣制劑史者。

1.3 方法

記錄LADA組患者性別、年齡、BMI、病程、既往病史等一般資料，以及對(duì)照組受檢者性別、年齡、既往病史等一般資料；通過葡萄糖氧化酶法測定患者空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PBG)；通過高壓液相色譜法測定患者糖化血紅蛋白 (glycosylated hemoglobin，HbA1c)；采用美國雅培BN-100全自動(dòng)生化分析儀檢測血鈣、血磷、24 h尿鈣、24 h尿磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、尿微量蛋白(microalbuminuria，MAU)；采用美國Lunar公司DPX-L型雙能BMD儀檢測L2～4節(jié)、股骨頸BMD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組受檢者代謝指標(biāo)水平比較

兩組受檢者血磷、24 h尿磷、ALP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LADA組FPG、2 h PBG、HbA1c、24 h尿鈣及MAU均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，LADA組血鈣明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組受檢者代謝指標(biāo)水平比較Table 1 Comparison of metabolic index between the two groups

2.2 兩組受檢者的BMD比較

LADA組L2～4、股骨頸BMD均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組受檢者的BMD比較(g/m2)Table 2 Comparison of BMD between the two groups (g/m2)

2.3 Pearson相關(guān)性分析

分別以L2～4、股骨頸BMD作為因變量，代謝指標(biāo)FPG、2 h PBG、HbA1c、血鈣、血磷、24 h尿鈣、24 h尿磷及MAU水平作為自變量，結(jié)果顯示，L2～4BMD與HbA1c、MAU呈負(fù)相關(guān)(r=-0.351、-0.242，P<0.05)，與血鈣呈正相關(guān)(r=0.396，P<0.05)；股骨頸BMD與HbA1c、MAU呈負(fù)相關(guān)(r=-0.462、-0.118，P<0.05)，與血鈣呈正相關(guān)(r=0.411，P<0.05)。

2.4 多元線性回歸分析

分別以L2～4、股骨頸BMD作為因變量，以性別、年齡、BMI、病程、FPG、2 h PBG、HbA1c、血鈣、血磷、24 h尿鈣、24 h尿磷及MAU水平作為自變量，結(jié)果顯示，性別、血鈣、MAU為L2～4BMD的影響因素，年齡、性別、血鈣、MAU為股骨頸BMD的影響因素，見表3、4。

表3 L2～4 BMD影響因素分析Table 3 Influencing factors analysis of L2-4 BMD

3 討論

LADA患者呈現(xiàn)出胰島素嚴(yán)重缺乏，且LADA患者還存在胰高血糖素的過度分泌，而胰島素對(duì)此并無改善[7-8]。中國LADA多中心研究統(tǒng)計(jì)，LADA在我國18歲以上新診斷2型糖尿病患者中的比例約為6%，但由于人口基數(shù)較大，成人隱匿性自身免疫糖尿病患者的絕對(duì)人數(shù)仍是一個(gè)龐大的人群[9-10]。糖尿病是引起患者繼發(fā)骨質(zhì)疏松的重要原因，1型糖尿病基本伴有骨鹽丟失和骨密度下降，骨量降低及骨質(zhì)疏松發(fā)生概率較高，而LADA是從初診為 2 型糖尿病患者中篩選出來的1型糖尿病，理論上具有較高的骨量降低及骨質(zhì)疏松發(fā)生概率[11-13]。但是LADA患者BMD的研究較少，因此本研究通過檢測代謝指標(biāo)等水平以及腰椎(L)2～4節(jié)BMD及股骨頸BMD，探討LADA患者BMD變化及其影響因素。

表4 股骨頸BMD影響因素分析Table 4 Influencing factors analysis of femoral neck BMD

本研究結(jié)果顯示，兩組受檢者血磷、24 h尿磷、ALP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，LADA組FPG、2 h PBG、HbA1c、24 h尿鈣及MAU均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，LADA組血鈣明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；LADA組L2～4、股骨頸BMD均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。這表明LADA患者均存在糖代謝、部分骨代謝指標(biāo)以及腎代謝異常，而且LADA L2～4、股骨頸BMD明顯低于正常體檢者。這可能是因?yàn)長ADA糖代謝異常影響骨的血管分布，使毛細(xì)血管通透性增加，毛細(xì)血管周圍基底膜增厚，影響了骨代謝，使微血管并發(fā)癥患者骨量進(jìn)一步丟失，同時(shí)導(dǎo)致腎臟1-α羥化酶缺乏，1-25羥化維生素D3生成減少，鈣吸收下降，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨密度降低[14-15]。

同時(shí)，采用Pearson相關(guān)性分析L2～4、股骨頸BMD與代謝指標(biāo)的關(guān)系，結(jié)果顯示，L2～4BMD與HbA1c、MAU呈負(fù)相關(guān)(r=-0.351、-0.242，P<0.05)，與血鈣呈正相關(guān)(r=0.396，P<0.05)；股骨頸BMD與HbA1c、MAU呈負(fù)相關(guān)(r=-0.462、-0.118，P<0.05)，與血鈣呈正相關(guān)(r=0.411，P<0.05)，這表明HbA1c、MAU、血鈣可較敏感地反映LADA患者BMD情況，這與谷優(yōu)優(yōu)等[7]研究結(jié)果基本相似。另外，分別以L2～4、股骨頸BMD作為因變量，通過多元線性回歸結(jié)果顯示，性別、血鈣、MAU為L2～4BMD的影響因素，年齡、性別、血鈣、MAU為股骨頸BMD的影響因素。目前，針對(duì)2型糖尿病患者骨密度情況的研究有許多，包括絕經(jīng)后2型糖尿病患者[16]、不同年齡段男性2型糖尿病患者[4]以及2型糖尿病腎病患者[17]骨密度的研究，但是針對(duì)LADA患者骨密度情況的研究少之又少，且研究并不深入，蔣蘭蘭等[16]只單純進(jìn)行了相關(guān)性分析，缺乏針對(duì)性，而本研究在其基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加了回歸分析，以期為臨床提供依據(jù)。

綜上所述，LADA患者的骨密度低于健康受試者，伴隨糖代謝、骨代謝、腎代謝異常，HbA1c、MAU、血鈣可較敏感地反映LADA 患者的BMD情況，性別、血鈣、MAU為L2～4BMD的影響因素，年齡、性別、血鈣、MAU為股骨頸BMD的影響因素，臨床可針對(duì)其獨(dú)立危險(xiǎn)因素做主要檢測，同時(shí)依據(jù)相關(guān)性分析結(jié)果配合參考。另外，本研究樣本量較少，研究方向具有一定的局限性，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量、拓展研究方向，作進(jìn)一步分析。