葛根素聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的效果觀察

羅琳

成都市第二人民醫(yī)院，四川 成都 610017

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥近年來已經(jīng)成為中老年婦女最常見的疾病之一，發(fā)病率高，在絕經(jīng) 20年以上者可高達(dá)56%[1]，已成為嚴(yán)重危害中老年人健康的主要因素之一，一旦出現(xiàn)脆性骨折將會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。骨質(zhì)疏松骨折嚴(yán)重危害患者的健康，高額的花費(fèi)及較高的死亡率給國(guó)家及家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)[3]，因此對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治顯得尤為重要。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要是由于絕經(jīng)后卵巢功能顯著下降，雌激素的缺乏導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙，因此早期時(shí)候使用雌激素替代療法防止這類疾病的發(fā)生[4]。雌激素替代療法成為預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的首選，但是補(bǔ)充雌激素會(huì)出現(xiàn)不同的不良反應(yīng)而限制其臨床使用[5]。葛根素可以與雌激素受體結(jié)合，抑制免疫因子的分泌，改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝狀態(tài)及骨密度(bone mineral density，BMD)[6]。阿侖膦酸鈉能有效抑制破骨細(xì)胞活性，在防治骨質(zhì)疏松、增強(qiáng)骨密度、提高成骨細(xì)胞活力、改善骨代謝指標(biāo)上有較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)[7]。鑒于阿侖膦酸鈉治療效果和雌激素對(duì)絕經(jīng)后女性的重要性，本研究在日常臨床工作中使用葛根素聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，效果較好，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2016年8月在我院就診的321例絕經(jīng)期女性骨質(zhì)疏松患者為入選對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：女性，年齡55～75歲，自然絕經(jīng)，一般狀況及精神狀況較好。通過檢測(cè)腰椎(L1～4)或股骨頸BMD水平，診斷為骨量減少或骨質(zhì)疏松。診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：當(dāng)-1SD>T 值>-2.5SD為骨量減少；當(dāng) T值<-2.5SD 為骨質(zhì)疏松。排除標(biāo)準(zhǔn)：影響骨代謝的疾病如維生素D缺乏癥及腎小管酸中毒；甲狀腺功能異常；患有骨轉(zhuǎn)移的腫瘤；脊髓疾病如脊髓損傷，腫瘤；患有限制患者活動(dòng)的疾病如心臟病、肺功能異常；服用抗骨質(zhì)疏松癥的藥物、對(duì)治療藥物過敏者、本人不愿參加者。

最終選取148例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性納入本研究，平均年齡(66.2±5.32)歲。將148例納入標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為治療組(n=74)和對(duì)照組(n=74)。治療組年齡為(66.3±4.94)歲，身高為(156.10±6.23)cm，體重為(62.28±7.34) kg；對(duì)照組年齡為(66.1±5.07)歲，身高為(155.9±6.43)cm，體重為(61.89 ±7.21)kg。兩組受試者在年齡、身高、體重等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

所有患者每天口服鈣爾奇藥物，劑量為0.6 g作為基礎(chǔ)治療，同時(shí)給予阿侖膦酸鈉(商品名福善美，F(xiàn)osamax，意大利默沙東藥廠)70 mg，每周1次，治療為期6個(gè)月。治療組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用葛根素(國(guó)藥準(zhǔn)字H20055928，山東華信制藥集團(tuán)股份有限公司，用法生理鹽水500 mL+葛根素針0.4靜脈滴注，1次/ d)治療30 d。本研究所有患者均簽署知情同意書，自愿參加本項(xiàng)研究。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后使用美國(guó) Lunar公司生產(chǎn)的DPX-L型雙能X線骨密度儀檢測(cè)兩組患者腰椎 L1～4、股骨頸、Ward’s 三角區(qū)BMD進(jìn)行分析記錄；同時(shí)所有患者在治療前和治療后6個(gè)月采集早晨空腹靜脈血10 mL，室溫下分離提取血清，采用放射免疫分析法測(cè)定血清雌二醇(estradiol，E2)和免疫因子[白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)]水平；同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定骨代謝指標(biāo)：骨鈣素(osteocalcin，BGP)、骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b，TRAP-5b)的水平。同時(shí)觀察治療期間兩組出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 骨密度的改變

經(jīng)過藥物6個(gè)月的治療，骨密度儀檢測(cè)結(jié)果如見表1所示。兩組患者各部位的骨密度較治療前均有所提高，和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而治療組患者各部位骨密度升高幅度較對(duì)照組提升更為顯著(P<0.05)。

2.2 雌激素和骨代謝指標(biāo)改變

治療前后兩組患者血清 E2、TRAP-5b、BGP及BALP水平如表2所示。治療6個(gè)月后，兩組患者血清E2、TRAP-5b、BGP及BALP水平均有顯著改變，和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而治療組E2、TRAP-5b、BGP及BALP改變較對(duì)照組更為明顯(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后骨密度改變比較Table 1 Comparison of bone mineral density before and

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.3 免疫因子水平改變

治療前后兩組患者血清 IL-6、TNF-α、IL-10及TGF-β1水平如表3所示。治療6個(gè)月后，兩組患者IL-6、TNF-α、IL-10及TGF-β1與治療前相比均有明顯改變(P<0.05)。相對(duì)于對(duì)照組，治療組改變更加明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 藥品不良反應(yīng)

兩組治療期間未見明顯不良反應(yīng)。兩組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無異常變化。

表2 兩組患者治療前后血清E2、TRAP-5b、BGP及BALP水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

表3 兩組患者治療前后免疫因子水平比較Table 3 Comparison of cytokine levels before and after treatment

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

3 討論

本研究為了驗(yàn)證組合療法的可行性，選取148例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組2組，對(duì)照組婦女給予抗骨質(zhì)疏松癥藥物阿侖膦酸鈉治療，治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上外加葛根素治療，研究為期6個(gè)月。觀察2組女性患者髖部及腰椎骨密度、血清E2、TRAP-5b、BGP及BALP水平和免疫因子水平的改變。研究結(jié)果表明，與單獨(dú)使用抗骨質(zhì)疏松藥物阿侖膦酸鈉治療6個(gè)月，添加葛根素治療的治療組患者髖部及腰椎骨密度提高更為明顯，且顯著降低絕經(jīng)后女性骨代謝(TRAP-5b、BGP及BALP水平不同程度的降低)的水平，同時(shí)進(jìn)一步改善免疫因子IL-6、TNF-α、IL-10及TGF-β1的水平。這些結(jié)果表明在阿侖膦酸鈉治療上添加葛根素治療是一種合適改善絕經(jīng)后女性骨密度及免疫因子水平的方法，且能適當(dāng)?shù)馗纳平^經(jīng)后雌激素不足出現(xiàn)骨代謝異常。

隨著中國(guó)人口老齡化程度的不斷加重，與年齡密切相關(guān)的疾病骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率也越來越高，骨質(zhì)疏松癥的主要臨床癥狀為疼痛，大部分患者表現(xiàn)為腰背酸痛和活動(dòng)受限等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，一旦出現(xiàn)骨質(zhì)疏松骨折，不管是髖部或脊椎骨折都會(huì)顯著增加老年人死亡和殘疾，因此近年來骨質(zhì)疏松的防治已經(jīng)成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)[9]。目前對(duì)于骨質(zhì)疏松的治療主要采用藥物干預(yù)措施，通過補(bǔ)充抗骨吸收藥物和促進(jìn)骨形成藥物進(jìn)行治療，提高骨密度，從而有效地改善患者癥狀，有助于預(yù)后[10]。隨著近年來植物雌激素樣作用不會(huì)增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和陰道流血的風(fēng)險(xiǎn)被人們所重視，激素替代療法體現(xiàn)出新的活力。葛根素是提取葛根獲取的一種異黃酮類植物雌激素，用含葛根素飼料喂養(yǎng)去卵巢大鼠，可以明顯提高雌二醇含量，增加股骨骨密度；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)葛根素可以發(fā)揮類雌激素樣作用，增加脛骨骨密度，且不增加大鼠患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)子宮增生的影響[11-12]。

由于女性具有特殊的生理期特征，達(dá)到一定年齡之后會(huì)出現(xiàn)生理性的停經(jīng)，在圍絕經(jīng)期期間雌激素發(fā)生很大的變化，絕經(jīng)之后其水平忽然下降，由于雌激素在女性生理調(diào)解中存在多條途經(jīng)參與集體的骨代謝，尤其是對(duì)小腸和腎臟的鈣離子吸收和利用起到重要的調(diào)節(jié)作用，所以對(duì)該類型患者的治療是擺在面前的一項(xiàng)難題。作為近年來治療骨質(zhì)疏松癥最為廣泛的二膦酸鹽類藥物，阿侖膦酸鈉是目前治療這類疾病的首選藥物[13]，可以強(qiáng)烈地抑制破骨細(xì)胞活性[14]，顯著提高骨密度[15]。本研究表明阿侖膦酸鈉使用6個(gè)月可以不同程度地提高絕經(jīng)后女性骨密度及改善免疫因子水平，且能改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者出現(xiàn)骨代謝異常。

免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)共享很多共同的調(diào)節(jié)因子，如 TGF-β1、IL-6和TNF-α等。研究表明，TNF-α、IL-6和TGF-β1等在破骨細(xì)胞的增殖、分化、活化過程中發(fā)揮著正調(diào)控的作用[16]。有研究表明，檢測(cè)骨代謝標(biāo)志物具有更高的靈敏度，而BMD的檢測(cè)對(duì)骨質(zhì)疏松癥確診具有決定性的意義，因此臨床上現(xiàn)多采用BMD與骨代謝標(biāo)志物相結(jié)合來評(píng)估骨質(zhì)疏松。BGP和BALP 都是在成骨細(xì)胞活動(dòng)時(shí)分泌的標(biāo)志物，是成骨細(xì)胞活性的表現(xiàn)，是骨形成的特異性指標(biāo)；TRACP-5b是反映骨吸收的一個(gè)重要生化指標(biāo)，血清中TRACP-5b 水平可反映骨細(xì)胞活性和骨吸收狀態(tài)[17-18]。本研究表明單純的使用阿侖膦酸鈉可以不同程度地降低骨代謝指標(biāo)BALP、BGP和TRAP-5b水平，同時(shí)也會(huì)影響IL-6、TNF-α、IL-10及TGF-β1的水平。而添加葛根素的治療組骨代謝指標(biāo)BALP、BGP和TRAP-5b水平降低更為明顯，這表明治療后的治療組骨轉(zhuǎn)換率進(jìn)一步減慢，這對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者有積極的意義，同時(shí)治療組的骨密度增加更為明顯，這表明兩者聯(lián)合使用效果更佳。筆者認(rèn)為這可能和添加葛根素治療有關(guān)，葛根素具有類雌激素的作用，因此血清雌激素水平較高，同時(shí)雌激素可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)的免疫因子水平，抑制破骨細(xì)胞活性[4]，因此治療組的破骨細(xì)胞活性降低更為明顯，最終出現(xiàn)治療組患者骨密度增加最為明顯。

本研究有其缺點(diǎn)，首先，本研究中葛根素及阿侖膦酸鈉使用的劑量是參考日常使用的劑量，這種劑量是否適用于骨質(zhì)疏松的治療不得而知；其次，本研究的時(shí)間較短，6個(gè)月干預(yù)時(shí)間來說阿侖膦酸鈉低于聯(lián)合治療效果，長(zhǎng)期治療的效果如何有待進(jìn)一步研究；最后就是本研究是針對(duì)女性患者，是否合適男性骨質(zhì)疏松患者需要下一步研究。總的來說，本研究表明葛根素聯(lián)合阿侖膦酸鈉使用可以有效防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。