急性腦梗死后出血轉化的危險因素分析

王俐婷 曹來偉 張兆輝

急性腦梗死后出血轉化是指急性缺血性腦卒中后因毛細血管的血腦屏障作用異常而出現紅細胞溢出，是急性缺血性腦卒中后常見的一種并發癥，尤其多見于心源性栓塞所致的急性缺血性腦卒中。傳統的觀點認為，腦梗死所致的出血轉化僅僅是組織壞死后的一種無癥狀變化，但隨著溶栓治療的出現腦梗死后出血轉化已被證實為對缺血性腦卒中患者是一個不良預后的征象。因此，探討急性腦梗死后出血轉化的相關危險因素將有助于更好地預防和治療急性缺血性腦卒中后出血轉化，及早干預，進而改善急性腦梗死患者的預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年12月-2017年12月在武漢大學人民醫院神經內科住院的急性腦梗死患者140例，均符合中華醫學會于2010年制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》中的標準[1]，均為發病72 h內入院，并經頭顱CT或MRI證實有急性腦梗死病灶。排除標準：合并有蛛網膜下腔出血、腦動脈畸形等其他腦血管病者；有腦梗死臨床表現，但無相應影像學征象者；合并有凝血功能障礙或血小板功能障礙等血液疾病者；合并嚴重的心、肝、腎功能障礙者。根據入院后72 h內復查顱腦CT或MRI影像學檢查將所有患者分為出血轉化組和非出血轉化組，每組各70例，收集上述患者的入院時首次空腹血糖、總膽固醇(TC)、同型半胱氨酸、尿酸水平、高血壓病病史、糖尿病病史、房顫病史、飲酒史及既往腦卒中病史。其中，出血轉化組男44例，女26例，年齡39～88歲，平均年齡(65.4±11.6)歲；非出血轉化組男51例，女19例，年齡31～85歲，平均年齡(62.0±11.1)歲。

1.2 觀察指標 所有入選患者入院后72 h內均復查頭顱CT或MRI，觀察有無出血轉化，檢查所有患者入院后首次空腹血糖、總膽固醇(TC)、同型半胱氨酸、血尿酸水平，并仔細詢問病史，了解既往高血壓病病史、糖尿病病史、房顫病史、飲酒史及既往腦卒中病史，入院當天完善十二導聯心電圖檢查，以排查是否有新發房顫者。

1.3 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，先進行單因素分析，對差異有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析。以P<0.05提示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 單因素分析 急性腦梗死后出血轉化組在入院時首次空腹血糖水平、心房顫動病史、高血壓病史的例數均高于非轉化組(P<0.05)，而無出血轉化組中總膽固醇(TC)水平、吸煙史的例數高于出血轉化組(P<0.05)(表1)。

2.2 多因素分析 入院時首次高空腹血糖水平、既往有心房顫動病史及高血壓病史是急性腦梗死后出血轉化的獨立危險因素，而高總膽固醇(TC)是防止急性腦梗死后出血轉化的一個保護因素(表2)。

表1 單因素分析

表2 多因素分析

3 討 論

急性腦梗死后出血轉化(HT)是急性腦梗死后常見的一個并發癥。有研究統計HT的發生率可高達10%～40%[2-3]。目前關于急性腦梗死后出血轉化機制，普遍認為急性缺血性腦卒中后導致梗死部位相應毛細血管內皮功能障礙及局部水腫壓迫，而局部水腫壓迫可進一步加重缺血，導致產生更多的有毒炎性物質，這些炎性物質由白細胞介導和組織因子釋放，更進一步損害毛細血管基底膜的完整性及血腦屏障，當梗塞血管出現血液再灌注時紅細胞溢出，即出現急性腦梗死后出血轉化[4-6]。在歐洲急性卒中協作研究(ECASS)的分類標準中[7]依據顱腦CT平掃，將急性腦梗死后發生的出血轉化分為以下幾類：①出血性腦梗死(HI)。沿梗死邊緣的小點狀出血(HI-1型)；梗死區內片狀出血，無占位效應(HI-2型)；②腦實質出血(PH)。有血腫形成，占位效應輕，小于梗死面積的30%(PH-1型)；血腫超過梗死面積的30%，有明顯占位效應以及遠離梗死區的出血(PH-2型)。因此，根據HT分型可以看出，從小而無癥狀的腦組織損害到形成有明顯占位效應的腦實質血腫，急性腦梗死后出血轉化重者可明顯威脅患者的生命，嚴重影響其生活質量，導致不良預后。本研究旨在探討急性腦梗死后出血轉化的相關危險因素，為臨床上及早發現高危風險患者提供科學指導依據，并及時干預治療，以改善急性腦梗死患者的預后。

單因素分析顯示，急性腦梗死后出血轉化組在入院時首次空腹血糖水平、心房顫動病史、高血壓病史的例數均高于非轉化組(P<0.05)，而無出血轉化組總膽固醇水平高于出血轉化組(P<0.05)。多因素分析顯示入院時首次高空腹血糖水平、既往有心房顫動病史及高血壓病史是急性腦梗死后出血轉化的危險因素，而高總膽固醇水平是急性腦梗死后出血轉化的一個保護因素。

眾多研究指出，入院時高空腹血糖(>6.1 mmol/L)為急性腦梗死后出血轉化的獨立危險因素。在一項納入70萬急性缺血性腦卒中患者的研究中發現，約有40%的患者在入院時血糖升高，且高血糖與不良預后有關[8]。在MISHIRO等的實驗研究中發現，慢性高血糖主要通過促使細胞內線粒體凋亡及其形態學改變，進一步導致糖尿病小鼠半胱天冬氨酶相關內皮細胞的凋亡，促使出血轉化的發生[9]。目前普遍認為，高血糖會加重梗死部位細胞進行無氧糖酵解,導致乳酸及有害物質堆積,從而進一步破壞了毛細血管基底膜的完整性及血腦屏障，促使梗死部位出現出血轉化。在Courrt等的一項以大腦中動脈閉塞的急性缺血性腦卒中小鼠模型中也發現，當從靜脈給予葡萄糖形成急性高血糖小鼠模型后，其更容易出現血液灌注后出血轉化，也證實了高血糖易致梗死后出血轉化[10]。有研究顯示，心房顫動是急性腦梗死后出血轉化的獨立危險因素。本研究結果顯示，急性腦梗死后出血轉化組中既往有心房顫動病史者為18例，而非出血轉化組中為6例，2組比較有統計學差異(P<0.05)。關于其發生機制，目前普遍認為心房顫動可形成心源性腦栓塞，血栓穩定性較差，當栓塞血管后可引起血管壁的缺血缺氧性壞死以及遠端血管的血流中斷，當溶栓或血管內介入治療使血液再灌注后即可出現滲血或出血，且血栓破裂后還可再隨再灌注血流發生遠處移動，進一步導致大面積腦梗死，而大面積腦梗死本身為急性腦梗死后出血轉化的獨立危險因素之一[11]。

同樣，在此次多因素回歸分析中發現，高血壓病史也是急性腦梗死后出血轉化的一個危險因素。長期慢性高血壓容易引起小動脈硬化，官腔內膜增厚狹窄，還可引起細小動脈壁變形和壞死，引起微血管瘤。當血壓波動范圍大、控制不佳時可以使管壁硬化、脆弱的血管破裂出血，進而導致急性腦梗死后更易出現出血轉化。血壓晝夜波動情況可以用血壓變異性來反映。血壓變異性增大可損害血管內皮細胞功能、激活交感神經及腎素-血管緊張素系統，進而導致腦血管痙攣收縮或灌注不足，在急性腦梗死引起血管缺血缺氧性壞死的基礎上變異性增大的血壓可以增大對血管壁的切應力，進而增加腦梗死后出血轉化的風險[12]。

本研究發現，高總膽固醇(TC)水平是防止急性腦梗死后出血轉化發生的一個保護因素。本研究結果顯示，出血轉化組有28例患者出現高膽固醇水平，而非出血轉化組有40例患者出現高膽固醇水平，2組比較有統計學差異(P<0.05)。在陳明麗的一項納入393例急性缺血性腦卒中患者的研究中同樣也支持該結論。其可能機制為高總膽固醇(TC)水平是保持細胞膜及維持細胞完整流動性的決定性因素，其參與細胞膜受體轉運和免疫功能的組成。適當的總膽固醇水平對維持小血管壁的完整性具有重要的意義，低水平的總膽固醇可能使血管壁抵抗破壞的能力減弱，從而增加了急性腦梗死后出血轉化的風險[13-15]。目前國內外關于總膽固醇為急性腦梗死后出血轉化的一個保護因素鮮有報道，關于其作用機制還需進一步研究探討。該發現或可為臨床醫師診治急性腦梗死后出血轉化的患者調整治療方案，在調脂治療方面針對有高危出血轉化的患者可適當選擇以降低甘油三酯為主的貝特類藥物。

經單因素分析，本研究發現出血轉化組血同型半胱氨酸、尿酸水平，既往糖尿病病史、飲酒史及既往卒中病史的例數不高于非出血轉化組(P>0.05)，且無統計學差異。但國內外有部分研究報道，糖尿病病史及飲酒史也是腦梗死后出血轉化的危險因素[16]。

因本研究為回顧性病例分析，通過對既往住院病歷資料進行收集，樣本數量較少，容易造成抽樣誤差，且病例受混雜因素干擾較多，各因素之間存在相互影響，造成可能的保護或危險因素在統計學上無明顯差異。因此，要更好地探討急性腦梗死后出血轉化的相關危險因素，應加大樣本量、多中心、隨機多盲試驗進行驗證，為臨床醫生早期識別高危患者提供科學的依據，進而更有效地改善患者預后，降低病死率、致殘率，提高生活質量。