玻璃酸鈉聯合氨基葡萄糖治療膝關節骨性關節炎臨床療效的meta分析

林基勇 龐宇舟 方 剛 張青槐 黃 蘭 梁鳳珍 湯倩倩

(廣西中醫藥大學研究生學院，廣西 南寧 530001)

膝關節骨性關節炎(KOA)系在膝關節關節腔周圍發生的關節軟骨退行性改變，以繼發性骨質增生為首要特征的慢性關節疾病〔1，2〕。KOA主要以關節疼痛為主，初期為輕微鈍痛，關節活動不利，特別是對抗重力的時候更明顯，以后癥狀逐漸加重〔3〕。KOA以中老年為高發年齡，特別是60歲及以上人群，其中男性發病率較女性低〔4〕。近年KOA的發病率出現上升的態勢，可能與老齡化結構加劇等因素有關。伴隨而來的是患者傷病引起經濟負擔加重，進而生活質量下降，最終關節致殘率上升等嚴重后果。目前臨床上多使用關節腔內注射玻璃酸鈉治療，可在關節腔內起到潤滑作用，從而通過減少骨間摩擦機會，達到維護軟骨功能的目的；又有報道顯示玻璃酸鈉在關節腔中具有抗炎作用，可促進關節周圍軟骨愈合、軟骨組織再生，達到緩解關節疼痛的目的，進一步增加關節靈活性與活動度〔5，6〕。有報道顯示KOA患者通過口服氨基葡萄糖也可取得較好的療效，認為氨基葡萄糖可抑制關節腔軟骨破骨細胞酶的產生，使軟骨細胞免遭破壞，阻滯關節腔軟骨炎癥進一步發展，從而起到保護關節軟骨的作用〔7〕。當前KOA發病機制尚未明確，致病因素較多，病程呈慢性、進行性發展，病理階段各不一致，單一的治療方式療效評價并不理想〔8〕。現有臨床報道KOA治療方法也有多種〔9〕，其中關節部位腔內注射玻璃酸鈉聯合硫酸氨基葡萄糖口服給藥的途徑效果最佳，但缺乏足夠的循證醫學依據。本研究用meta分析的形式評價關節腔內注射玻璃酸鈉結合口服硫酸氨基葡萄糖干預KOA的效果，以期為KOA的療效提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1數據庫 數據庫檢索分兩種類型，包括外文(Cochrane Library、Pubmed、Embase和Web of Science)和中文數據庫(中國生物醫學文獻、中國知網、萬方及維普數據庫)中有關的研究文章，并對其進行收集、篩選。

1.1.2檢索的關鍵詞 中文檢索詞為玻璃酸鈉、硫酸氨基葡萄糖、膝關節、骨性關節炎等，英文檢索詞為hyaluronate、glucosamine、knee、osteoarthritis等，所有檢索從2007年10月開始截至2017年10月。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)研究對象為KOA確診患者；(2)納入文獻語種為漢語或英語；(3)納入文獻為隨機對照臨床試驗(RCT)；(4)治療組干預措施包含玻璃酸鈉、硫酸氨基葡萄糖，對照組采用單獨玻璃酸鈉或硫酸氨基葡萄糖或者其他的對照治療方式。排除標準：(1)文獻中缺少對照組，存在突出質量問題，如數據錯漏等；(2)動物試驗；(3)綜述、動物實驗論文、專家經驗報道、會議摘要等；(4)重復發表的文獻選擇納入其中一篇。

1.3研究文獻的方法學質量評價 由兩名評價員采用Jadad量表評分〔9〕對納入研究文獻進行方法學質量評價，獨立作出決定，如有不同意見請第三方介入判決。評分標準包含隨機方法、盲法、隨訪和失訪，Jadad量表評分滿分標記5分，達到3分的將其定義為質量較高的級別，3分以下的作為低質量的文章。

1.4療效標準 有效=痊愈+顯著+有效+臨床控制。

1.5研究文獻的統計學方法 采用Revmen5.3.5軟件對檢索后納入的文獻進行meta分析，基于軟件各功能模塊下進行森林圖和漏斗圖的制作；治療效果的評估相關的指標通過二分法中比值比(OR)及95%可信區間(CI)進行。不同組間比較采用Z檢驗，檢驗水準為0.05。采用χ2檢驗進行異質性分析，P>0.05，I2<50%定義為同質性效應量，采用固定效應模型對同質效應量進行整合；P<0.05，I2>50%，說明效應量之間存在統計學意義上的異質性，展開原因分析。如通過相應的方法處理后未能消除異質性，需要進一步使用隨機效應模型。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 根據不同的檢索式，在指定的檢索數據庫中進行文獻檢索，其中外文文獻0篇，中文文獻109篇，經過篩檢，最終剔除不符合要求及文中未提及隨機等文獻94篇(動物實驗19篇，非臨床對照試驗23篇，治療組未采用玻璃酸鈉與氨基葡萄糖聯合治療47篇，重復發表文獻5篇)，最終納入研究15篇。

2.2納入研究的基本特征 共納入RCT文獻15篇，納入研究對象1 538例，其中治療組783例，對照組755例，見表1。

表1 納入文獻基本特征

VAS：視覺模擬評分；Lysholm評分：膝關節功能評分；Lequesne指數：奎森功能演算指數；WOMAC骨關節炎指數：西部安大略省和加拿大麥克馬斯特大學骨關節炎指數

2.3文獻質量評估結果 在納入的15篇文獻研究中，5個〔12,13,16,20,24〕在就診順序基礎上實行隨機分組，定義為半隨機試驗，2個〔16,18〕RCT報道了跟蹤隨訪，其余RCT文獻皆未提及隨機分組方案的詳細產生步驟，沒有對盲法、如何隱藏方法、隨訪等予以報道，文獻質量偏低，但已為目前的較佳證據。

2.4療效分析

2.4.1總有效率的比較 對納入的15篇文獻〔10～24〕展開異質性檢驗，最終結果為P=0.99，I2=0%，判定效應量屬于同質性關系，采用固定效應模型做進一步的meta分析；對相關的效應量進行整合，OR=4.69，95%CI為(3.17，6.96)。治療組和對照組療效比較差異具有統計學意義(Z=7.70，P<0.000 01)。在進行的meta分析結果中可以看到，在垂直線的右側存在菱形圖塊，提示研究有利于治療組，說明治療組的臨床綜合療效高于對照組，關節腔內注射玻璃酸鈉聯合口服硫酸氨基葡萄糖能夠有效治療KOA。見圖1。

2.4.2Lysholm評分比較 共有7篇文獻〔11～15，20，22〕使用Lysholm評分進行臨床療效的評價，其中只有4篇〔11，12，14，22〕通過t檢驗的方式進行統計；進一步對該4篇文獻展開異質性檢驗，結果為P<0.05，I2=98%，表明研究間存在明顯同質性，適合進一步采用隨機效應模型條件，做進一步分析，整合效應量OR=2.77，95%CI為(0.97，4.57)。治療組和對照組療效比較差異有統計學意義(Z=3.02，P=0.003<0.01)。meta分析森林圖中菱形圖塊落在垂直線的右側，提示進行的研究傾向于治療組，表明與對照組相比，治療組的相關評分高，且差異具有統計學意義，膝關節功能得到改善。見圖2。

2.5敏感性分析 剔除納入研究中樣本量較小的2個研究〔19，20〕，meta分析結果顯示OR=4.68，95%CI(3.11，7.06)，與2.1中結果比較無明顯差別，本研究結果穩定可靠。見圖3。

圖1 玻璃酸鈉聯合硫酸氨基葡萄糖治療KOA的meta分析森林圖

圖2 Lysholm評分比較的meta分析森林圖

圖3 剔除樣本含量較小的研究后meta分析森林圖

2.6發表偏移的評價 采用漏斗圖檢測發表偏移，倒漏斗圖信息提示納入的文獻分布較好，具有明顯的對稱性，提示其發表性偏倚機會較小，進而說明研究文獻存在陰性結果的可能性較小。見圖4。

2.7不良反應分析 納入的15篇文獻中，只有2篇〔14，18〕對關節腔內注射玻璃酸鈉及口服氨基葡萄糖治療KOA的不良反應進行了報道，在試驗過程中，關節腔內注射玻璃酸鈉2～3 h后出現關節周圍疼痛及腫脹、關節腔周圍膚溫升高，給予限制活動及對癥處理后第2天均可緩解。

圖4 玻璃酸鈉聯合硫酸氨基葡萄糖治療KOA的meta分析漏斗圖

3 討 論

KOA是最常見的骨性關節炎之一，屬于一種非炎癥性、慢性退行性改變的軟骨疾病，與關節生理衰老及過度運動有著密切的關系。發病初期主要表現為膝關節輕微疼痛，隨著臨床癥狀進一步發展，膝關節關節腔周圍疼痛感明顯增強，影響患者正常行走，抵抗重力時疼痛更加明顯，給患者帶來了極大的困擾〔25〕。目前治療KOA的方法多種多樣，主要包括健康知識宣傳、膝關節功能鍛煉、物理療法、中西藥治療、基因治療、手術治療等，都是以減輕疼痛、改善生活質量為目的〔26～28〕。在采用玻璃酸鈉注射治療KOA中發現，注射后不僅增加了外源性關節腔潤滑液，起到潤滑減少關節腔軟骨摩擦的作用；還可減低患者關節腔潤滑液白細胞介素(IL)-1水平，防止腫瘤壞死因子(TNF)-α誘導，抑制軟骨分化，從而起到保護作用，并在關節腔內具有重要的軟骨調節作用〔29，30〕。有研究通過氨基葡萄糖改善軟骨代謝機制治療KOA，發現氨基葡萄糖鹽可以影響血清瘦素水平。瘦素為軟骨代謝重要介質之一，可改善軟骨代謝環境而起到調節作用，但需要時間的積累達到一定治療量才能顯效〔31〕。本研究通過玻璃酸鈉聯合氨基葡萄糖治療KOA，發揮互補作用，從而達到良好的治療效果。然而，也存在一定程度的不足：①兩組樣本量不足；②隨機方法描述不夠具體；③文獻均未記載盲法的實施。建議在今后的KOA臨床研究中盡量采用隨機、雙盲、安慰劑對照，明確具體的隨機、雙盲方法，采用統一認可的診斷及療效評定標準，以提高KOA臨床文獻質量，為KOA臨床治療提供更可靠的依據。