低頻重復經顱磁刺激聯合唑吡坦對老年失眠患者的療效及安全性

余正和 王 偉 王晟東 毛洪京 宋明芬 尹 巖

(浙江大學醫學院，浙江 杭州 310013)

2002年全球失眠調查顯示，在中國，大約有43.4%的人在過去1年里經歷過不同程度的失眠〔1〕。隨著年齡的增長，失眠的患病率有逐漸增加趨勢，美國的調查中65～79歲人群失眠發生率為45%〔2〕，目前治療原發性失眠癥手段主要包括藥物治療和非藥物治療〔3〕，鎮靜催眠類藥物有成癮性、耐受性增加、跌倒風險及影響患者的日間功能等問題，導致大部分患者對此感到恐懼，非常排斥藥物治療。臨床發現單純使用催眠類藥物也難以治愈失眠〔4〕。重復經顱磁刺激(rTMS) 是近年廣泛應用于臨床的一種物理療法，作用于前額葉皮質能夠影響大腦功能，而且無創、安全，目前正越來越多地被應用于抑郁癥等多種精神類疾病的治療〔5，6〕。本文探討rTMS聯合唑吡坦治療老年失眠的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2014年1月至2015年12月浙江大學醫學院精神衛生中心睡眠門診老年失眠患者80例，隨機分為研究組和對照組各40例。在研究過程中，研究組因刺激部位的疼痛脫落3例，對照組因不能忍受刺激的聲音脫落2例。研究組37例，其中男14例，女23例；平均年齡(67.59±3.05)歲；平均體重指數(21.42±2.60)kg/m2；平均病程(9.34±4.49)個月；對照組38例，其中男15例，女23例；平均年齡(66.07±3.81)歲；平均體重指數(22.40±3.10)kg/m2；平均病程(9.42±4.58)個月。兩組年齡、體重指數、病程、性別差異無統計學意義(t=0.045、0.061、0.088，χ2=0.041，均P>0.05)。研究方案經本院醫學倫理學委員會批準，所有受試者簽署知情同意書。

1.2診斷標準 符合美國精神障礙診斷統計手冊第四版(DSM)-Ⅳ原發性失眠診斷標準；排除標準：(1)各類精神疾病引起的繼發性失眠，不寧腿綜合征，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；(2)嚴重精神疾病患者；(3)正在服用抗抑郁藥或安眠類藥物的患者；(4)藥物濫用者；(5)日常喝濃茶、吸煙量大、咖啡依賴者；(6)體內有金屬物、心臟起搏器者；(7)有癲癇病史或家族中有癲癇病史患者，既往有腦外傷、腦腫瘤、腦炎、腦血管疾病、腦代謝疾病患者。均為右利手。

1.3研究方法 采用丹麥Tonica公司生產的rTMS治療儀，研究組給予刺激強度90%運動閾值，頻率為1 Hz，刺激時間為2 s，串間隙為1 s，每次治療總量共計1 100次刺激，每周5次，治療時間4 w，共20次；刺激部位為右側前額葉背外側〔7〕。對照組給予rTMS假性刺激(治療部位、強度、頻率、次數同研究組，但rTMS線圈與顱骨垂直)，這種方法在rTMS 治療時頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺，但磁場不進入顱骨，因而不會對大腦皮質產生刺激。兩組整個研究期間均服用唑吡坦(商品名：思諾思)，批號：4T073，賽諾菲(杭州)制藥有限公司，前兩天2.5 mg/d滴定，第3天開始加至5 mg/d，睡前30 min口服，連續服用28 d。

1.4觀察指標與療效評價 患者入組時采集基本資料包括性別、年齡、身高、體重、職業、受教育程度和婚姻狀況等。研究中用多導睡眠圖(PSG)監測〔7〕和匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)量表評分〔8〕來評估患者睡眠改善的情況，判定療效。睡眠監測室需保持安靜且室溫保持在18～25℃。為避免首夜效應的影響，對患者進行連續兩晚測試，第一晚讓患者適應環境，第二晚的測試數據用于研究。如果測試結果顯示患者具有原發性失眠外的睡眠障礙或不符合入組標準，則將其排除。PSG測量指標包括：①睡眠總時間(TST)，入睡至最后覺醒時間減去期間覺醒的時間；②入睡時間(SOL)，熄燈至睡眠腦電圖中開始出現第1幀睡眠腦電波(S1)出現的時間；③醒覺時間(WASO)，睡眠開始至最后覺醒前的覺醒時間累計；④睡眠效率(SE)，TST與總記錄時間之比。⑤睡眠結構：N1、N2、N3、快速動眼(REM)。匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)評定受試者最近1個月的睡眠質量，由19個自評和5個他評條目構成，其中第19個自評條目和5個他評條目不參與計分。參與計分的18個自評條目累積各成分得分為PSQI總分，總分范圍為0～21分，得分越高表示睡眠質量越差；被試完成該問卷需要5～10 min。安全性評估：在rTMS 治療過程中記錄患者發生的不良事件，治療前后檢測心率、血壓和心電圖。PSG監測和PSQI評分分別由同一人完成，且不參與臨床治療過程。

1.5統計學處理 采用SPSS19.0軟件進行χ2檢驗，t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后的PSQI、PSG和睡眠結構的比較 治療后，兩組PSQI得分均顯著下降，且研究組PSQI分顯著低于對照組；治療后兩組入睡時間、覺醒時間、TST和SE均有明顯改善，研究組較對照組改善更明顯；在睡眠結構方面研究組改善優于對照組(均P<0.05)；見表1，表2。

2.2兩組安全性評價 所有患者在治療過程中未出現嚴重的不良事件，無癲癇樣發作。心率、血壓檢查治療前后無明顯變化。心電圖未出現有臨床意義的改變。研究組3例刺激部位疼痛未經治療疼痛逐漸消失并能繼續治療。對照組未見明顯的不良事件。

表1 兩組治療前后PSQI、PSG比較

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后睡眠結構比較

3 討 論

rTMS是一種安全、無創傷、無疼痛的新型認知神經科學技術〔9〕，它是通過線圈產生高磁通量磁場無衰減地穿過顱骨，使大腦皮層產生感應電流，通過改變大腦皮層神經細胞的動作電位而影響腦內代謝和神經組織的電活動，進而對刺激區域及相關區域產生影響〔10，11〕。一般來說，高頻(>10 Hz)rTMS 對大腦皮層的興奮性具有促進作用，而低頻(≤1 Hz)rTMS 則對大腦皮層的興奮性產生抑制。基于它能調節大腦皮層的興奮性而被廣泛地應用于精神病學和神經病學的臨床診斷與治療〔12～14〕。低頻rTMS抑制大腦皮層的興奮性可促進5-羥色胺(5-HT)和γ-氨基丁酸(GABA)的釋放，而5-HT是引起睡眠的重要神經遞質〔15〕，GABA又是重要的抑制性神經遞質〔16〕，故低頻rTMS能改善睡眠。

有關rTMS的安全性一直備受關注，最嚴重的不良事件是誘發抽搐發作。一般認為抽搐發作可能與刺激頻率、刺激強度有關，發生率不到千分之一。研究認為刺激部位疼痛是一種緊張性頭痛〔18〕。

綜上，1 Hz rTMS聯合唑吡坦治療老年失眠是有效的、安全的，rTMS能增加患者的N3及REM期睡眠。本研究存在一定局限性，如樣本量偏小、樣本來源單一，可能造成研究結果偏倚，另外觀察時間偏短等。這有待于以后大樣本多中心對照研究進一步論證。