妊娠期單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染及對母兒的影響

肖玲 鄒麗穎

[摘要] 單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌屬于李斯特氏菌屬，為人畜共患的致病菌，人類主要是通過食用被污染食品而感染，感染后可導(dǎo)致李斯特菌病。該病原菌可產(chǎn)生一種溶血性外毒素，對人類有很強(qiáng)的致病性，常見于免疫功能低下的者，如妊娠、老年人、免疫缺陷者以及胎兒、新生兒（通過母嬰垂直傳播或少數(shù)者通過陰道分娩時感染）等。人體感染后可引起菌血癥、敗血癥、腦膜炎及流產(chǎn)等癥狀，因其癥狀不典型，導(dǎo)致診斷困難。李斯特菌病有較高的死亡率。本文旨在闡述妊娠期單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染及對母兒的影響，以改善妊娠結(jié)局。

[關(guān)鍵詞] 菌血癥；單核細(xì)胞增多性李斯特氏菌；李斯特菌病；流行病學(xué)；妊娠

[中圖分類號] R714 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（c）-0030-04

Listeria Monocytogenes infection in pregnancy and its impact on mother and infant

XIAO Ling1 ZOU Liying2▲

1.Department of Obstetrics， the First Maternal and Child Health Hospital of Dongchen District， Beijing 100007， China； 2.Department of Obstetrics， Beijing Obstetrics and Gynaecology Hospital， Capital Medical University， Beijing 100026，China

[Abstract] Listeriosis is an anthropozoonosis caused by Listeria monocytogenes （L. monocytogenes）. It is acquired by humans primarily through consumption of contaminated food. Listeria monocytogenes has strong pathogenicity to human through produced the hemolytictoxin， especially high risk patients such as pregnant women， elderly people， immuno compressed people， unborn babies， andneonates （through vertical transmission from the mother or， more rarely， at birth by ascending colonisation from the vagina）. Infection causes a spectrum of illness， including bacteraemia， sepsis， meningoencephalitis and abortion， but symptoms are nonspecific and diagnosis is difficult. Alsolisteriosishas a highmortality. The aim of this review article is to introduced the relationship between it and pregnacy， so as to improve the pregnancy outcome.

[Key words] Bacteraemia； Listeria monocytogenes； Listeriosis； Epidemiology； Pregnancy

單核細(xì)胞增多性李斯特菌（Listeriamonocytogenes，LM）又稱為李斯特菌，屬于革蘭陽性桿菌，在自然界中廣泛存在，是導(dǎo)致人體李斯特菌病（Listeriosis diseases）的唯一病原體。其進(jìn)入人體后是否致病與菌量和宿主的年齡、免疫狀態(tài)有關(guān)，易感人群為新生兒、孕婦、老人和免疫功能缺陷者。有研究報道，妊娠期婦女感染李斯特菌的風(fēng)險較普通人群高13倍[1]。妊娠期感染LM會導(dǎo)致流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)或死產(chǎn)、早產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、孕婦和新生兒敗血癥[2-3]，且被感染的胎兒和新生兒預(yù)后極差，病死率高達(dá)25%～30%[4]。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)歐洲國家每年發(fā)生LM的感染率為每10萬人0.3～7.5例，而在孕婦中發(fā)生率更高，為每10萬人12例[5]。本文旨在對妊娠期感染LM對母兒的影響及LM特點(diǎn)進(jìn)行綜述。

1 LM的生物學(xué)特性

LM為1926年，Murray等[6]通過對6只猝死幼兔的研究首次報道一種革蘭陽性的厚壁菌屬，并把它歸為產(chǎn)單核細(xì)胞菌屬，1940年以Joseph Lister的名字命名為LM。LM是一種革蘭陽性短桿菌，需氧或兼性厭氧菌，常呈V字型排列，偶有球狀、雙球狀，無芽胞，一般不形成莢膜，但在營養(yǎng)豐富的環(huán)境中可形成莢膜。LM是李斯特菌屬中致病力最強(qiáng)的細(xì)菌，死亡率為20%～30%[7]。該菌的生長范圍為2～42℃（也有報道在0℃能緩慢生長），最適培養(yǎng)溫度為35～37℃，在pH中性至弱堿性（pH 9.6）、氧分壓略低、二氧化碳張力略高的條件下生長良好。李斯特菌耐寒不耐熱，80℃ 1 min即可全部滅活，而在-20℃低溫條件下仍可部分存活，并對反復(fù)冷凍有抵抗能力[8]。該菌可污染各種食品，人和動物均可攜帶。人類主要經(jīng)口傳播，在人和動物糞便中可被檢測到[9]，WHO將其列為21世紀(jì)四大食源性致病菌之一[10]。

目前國際上公認(rèn)的李斯特菌共有7個菌株：單核細(xì)胞增生李斯特菌（L.monocytohenes）、綿羊李斯特菌（L.iuanuii）、英諾克李斯特菌（L.innocua）、威爾斯李斯特菌（L.welshimeri）、西爾李斯特菌（L.seeligeri）、格氏李斯特菌（L.grayi）、默氏李斯特菌（L.murrayi），但只有LM與人類感染密切相關(guān)[11]。人LM病與各種高危因素相關(guān)，如年齡>50歲、糖尿病、免疫缺陷、肝功能衰竭、HIV感染及脾切除等[12]。孕婦及新生兒也是易感者[13]。利用不同的顯色培養(yǎng)基使其菌落顏色不同于其他菌屬來區(qū)分LM與其他李斯特菌，從而實(shí)現(xiàn)快速分離。LM有16個血清型：1/2a、1/2b、1/2c、3a、3b、3c、4a、4ab、4b、4c、4d、4e、5、6a、6b和7，其中對人致病的主要為血清型4b、1/2a和1/2b；從食品中分離得到的血清型主要為1/2a（54.72%），1/2b（20.75%）和1/2c（18.87%），4b血清型相對較少[14]。這幾種血清型均有較強(qiáng)的致病性，能引起嚴(yán)重的李斯特菌食源性疾病，危害身體健康。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)歐洲國家每年發(fā)生LM的感染率為0.3～7.5例/10萬，而孕婦的發(fā)生率為12例/10萬人[5]，新生兒發(fā)病率約0.052%[15]，病死率高達(dá)25%～50%[16]。

2 發(fā)病機(jī)制

LM是一種細(xì)胞內(nèi)寄生菌，侵犯宿主后被巨噬細(xì)胞吞噬并在其中寄生繁殖。該菌的清除依賴于細(xì)胞免疫，體液免疫反應(yīng)對該菌的作用是有限的[17]，所以臨床上細(xì)胞免疫功能缺陷的人群如惡性腫瘤、化療或器官移植、長期使用大劑量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的患者發(fā)病率高，而且病死率高。LM通過其各種毒力因子在食品和環(huán)境中生存并繁殖，侵襲胃腸道防御系統(tǒng)、上皮細(xì)胞屏障及免疫系統(tǒng)細(xì)胞，并全身擴(kuò)散，甚至透過血腦屏障和胎盤屏障[18]。LM主要毒力因子是溶血素LLO，還有其他毒力因子如磷酸肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC）、卵磷脂特異性磷脂酶c（PC-PLC）和一個依賴鋅的金屬蛋白酶。有研究表明，LLO是一個多功能的毒力因子，能引起宿主細(xì)胞諸多反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、黏膜細(xì)胞外滲作用、巨噬細(xì)胞中細(xì)胞因子的表達(dá)、樹突狀細(xì)胞的凋亡、磷脂代謝及引起機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)等[19]。LM被吞噬后，在吞噬溶酶體發(fā)揮作用前通過釋放毒素產(chǎn)生溶血素O（LLO）從而脫離吞噬體。LLO為α溶血素，介導(dǎo)細(xì)菌溶解。此外，LLO還通過抑制巨噬細(xì)胞抗原遞呈而引發(fā)感染。LM產(chǎn)生的另兩種毒素，磷酸肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC）和卵磷脂特異性磷脂酶c（PC-PLC），通過在宿主細(xì)胞上鉆孔發(fā)揮作用，還可破壞磷脂酰肌醇和卵磷脂脂質(zhì)膜[20]。此外，LM的另一個毒力因子是一種鋅離子依賴性蛋白酶，通過外毒素樣作用破壞宿主細(xì)胞。LM還可刺激機(jī)體產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素和T細(xì)胞毒反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)。LM可穿透胎盤內(nèi)皮細(xì)胞層感染胎兒[21-22]。

人類一旦感染李斯特菌，臨床表現(xiàn)不同，存在個體差異，對于免疫功能低下者，如新生兒和孕婦這些易感人群，易出現(xiàn)腦膜炎、敗血病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)；新生兒可出現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎、肉芽腫、呼吸障礙和多器官功能障礙等侵襲性疾病。

3 LM感染對圍生期婦女、胎兒或新生兒的影響

3.1 LM對圍生期婦女的影響

孕婦發(fā)生李斯特菌感染高于非孕婦18倍多[23]，妊娠期感染按時期不同而導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)，孕足月分娩時可傳染給胎兒引起新生兒嚴(yán)重感染，如新生兒肺炎、腦膜炎，嚴(yán)重者可導(dǎo)致圍生兒死亡[24]。孕期由于孕激素水平升高導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能低下[25-26]，使孕婦成為胞內(nèi)微生物感染的易感者[27-28]。在歐美國家曾多次發(fā)生李斯特菌病暴發(fā)流行，主要因?yàn)槭躄M污染所致，如1985年美國加利福尼亞洲墨西哥式干酪中毒事件，報道有142例感染李斯特菌，其中孕婦占65.5%[29]。

一旦孕婦發(fā)生感染，其癥狀與感冒癥狀表現(xiàn)相似[30]。Lomont等[34]對191例LM感染孕婦的研究顯示，32%的感染孕婦表現(xiàn)為感冒癥狀，65%者有發(fā)熱，還有其他癥狀如背痛（21.5%，誤認(rèn)為尿路感染），頭痛（10.5%），嘔吐、腹瀉（7%），肌肉痛（4%）和咽喉痛（4%），大約29%的孕婦無明顯癥狀。

孕期感染李斯特菌可能引發(fā)嚴(yán)重的后果，如流產(chǎn)、死胎、絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)、母親和新生兒膿毒癥等。LM感染孕婦自發(fā)性流產(chǎn)率為10%～20%，早產(chǎn)率為50%，胎死宮內(nèi)為11%，胎兒窘迫為34%，有75%的患者孕早期發(fā)生羊水糞染[31-32]。有研究認(rèn)為[33]，孕28周后李斯特菌感染的發(fā)生率高出孕早期的2倍。但感染越早，胎兒的預(yù)后越差，一般結(jié)局為流產(chǎn)和死產(chǎn)。

3.2 LM對胎兒或新生兒的影響

李斯特菌通過垂直傳播從母親傳染至胎兒，有可能是吸入污染的羊水，也有可能經(jīng)母體胎盤循環(huán)或生殖道逆行感染。與B族鏈球菌相似，李斯特菌屬也可以通過消化道傳播至生殖道，此外，有報道，存在院內(nèi)交叉感染傳播。存活新生兒中李斯特菌感染發(fā)生率大約為8.6/10萬[35]，是導(dǎo)致新生兒腦膜炎的主要原因之一。一項(xiàng)研究報道，當(dāng)母親被診斷為李斯特菌病時，68%的新生兒發(fā)生感染，而其中68.2%完全痊愈，12.7%的會發(fā)展為遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嬰兒死亡率為24.5%[31]。根據(jù)傳播途徑不同（垂直傳播和院內(nèi)交叉感染傳播）分為早發(fā)型和晚發(fā)型[36]。

早發(fā)型多見于早產(chǎn)兒，多發(fā)生于出生后的36 h內(nèi)，主要表現(xiàn)為敗血癥[37]，可伴有呼吸困難及肺炎。本型多由胎-母垂直傳播、宮內(nèi)感染所致，最先表現(xiàn)為呼吸道癥狀如呼吸急促、青紫等。晚發(fā)型多發(fā)生于出生7 d后至數(shù)周[38]，多見于足月兒，主要表現(xiàn)為腦膜炎[39]。李斯特菌可直接通過血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)及腦干引起腦膜腦炎及腦干腦炎[40]。有報道稱，94%晚發(fā)型表現(xiàn)為腦膜炎[37]。

4 診斷及防治

李斯特菌感染的診斷除上述不典型的臨床表現(xiàn)為，更多地依賴于臨床檢驗(yàn)，臨床檢驗(yàn)通常可見單核細(xì)胞顯著增多，由于李斯特菌病臨床癥狀的多樣性和血清檢測特異性低因而該病的確診仍須依賴于細(xì)菌培養(yǎng)。快速診斷具有重要意義，從而為預(yù)防妊娠時再次感染及新生兒的治療提供依據(jù)。妊娠期間若孕婦發(fā)熱，通過血培養(yǎng)以明確診斷，以便及時治療，因?yàn)槔钍蠗U菌病對孕婦的影響較小，但嚴(yán)重感染胎兒，為此，一旦出現(xiàn)上述癥狀孕婦應(yīng)及時就診。

李氏桿菌感染通常需要抗菌治療。抗生素有β-內(nèi)酰胺類、氨芐青霉素，單獨(dú)或聯(lián)合氨基糖苷類，經(jīng)典用藥慶大霉素。對上述藥物過敏者可選擇甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑、紅霉素、萬古霉素和氟喹諾酮類藥[41]。早期診斷和抗生素應(yīng)用有利于改善妊娠結(jié)局。

李斯特菌通過污染的各類食品傳播，因此，控制LM的感染途徑極為重要，能起到有效的預(yù)防作用。美國CDC推薦5條措施以降低李斯特菌病風(fēng)險[42]：①徹底加熱生的動物性食品，如牛肉、豬肉和家禽；②徹底清洗蔬菜；③未加工與己加工的食品和即食食品要分開；④牛奶要經(jīng)巴氏消毒；⑤加工生食品后的手、刀和砧板要洗凈。

綜上所述，LM對母兒危害嚴(yán)重，國內(nèi)報道顯示其發(fā)病率有上升趨勢。產(chǎn)科醫(yī)師在圍生期保健過程中進(jìn)行LM的相關(guān)知識的宣教，比如告知圍生期婦女勤洗手、保持餐具清潔、生熟分開、不吃生冷和久存冰箱的食物、飲用煮沸牛奶等，同時產(chǎn)科醫(yī)生對本病的病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷治療和預(yù)防知識進(jìn)行學(xué)習(xí)，了解LM的病原學(xué)和感染特點(diǎn)。重點(diǎn)監(jiān)護(hù)圍生期有高危因素如孕期發(fā)熱、胎兒窘迫、胎膜早破、羊水糞染、早產(chǎn)人群，及時完善相關(guān)檢查，以協(xié)助診治。高度懷疑該菌感染時，及早予以有效抗生素治療，建議根據(jù)藥敏結(jié)果和療效及時調(diào)整抗生素，做到早診斷、早治療，以提高治愈率，改善預(yù)后。

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（收稿日期：2017-12-28 本文編輯：任 念）