乳腺癌保乳手術聯合術中放療適應證研究進展

王子祥 吳愛國

[摘要] 乳腺癌是居全球女性發病率前列的惡性腫瘤之一，臨床常用的全乳腺切除的手術方式，對患者的心理和美容造成很大影響。保乳手術（BCS）聯合術中放射治療（IORT），由于減少了放射治療周期和周圍正常組織放射劑量，同時又保持了良好的腫瘤治療特異性和較好的美容效果，因此保乳手術聯合術中放療得到了國際上的支持。但是，在IORT患者的選擇方面，存在多個意見，但是并未達成共識，甚至其中一些提出了相互矛盾的觀點。筆者就乳腺癌保乳手術聯合術中放療適應證相關研究進行綜述。以便為臨床醫生的醫療決策提供借鑒和參考。

[關鍵詞] 乳腺癌；保乳手術；術中放療；局部復發

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（c）-0038-05

Progress of breast-conserving surgery combine intraoperative radiotherapy indication for breast cancer

WANG Zixiang WU Aiguo▲

General Surgery， Zhujiang Hospital of Southern Medical University， Guangdong Province， Guangzhou 510282， China

[Abstract] Breast cancer is the most common disease in women worldwide， the whole-mammectomy surgery greatly effects on the patients′ psychological and beauty. Breast-conserving surgery （BCS） combined intraoperative radiotherapy （IORT） gained international favor because of its reduction in treatment duration， decreased irradiation of healthy organs， and maintain favorable cancer-specific and better cosmetic outcomes. However， in terms of selecting patients， multiple opinions existed， even some with conflicting recommendations. In this review， the existing patient selection guidelines are summarized and compared， in order to provide reference for clinical doctors′ medical decision-making.

[Key words] Breast cancer； Breast-conserving surgery； Intraoperative radiotherapy； Local recurrence

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，并且是女性癌癥致死的重要原因。我國的乳腺癌的發病率逐年上升[1]，成為城市中死亡率增長最快的癌癥，發病年齡也呈逐漸年輕化的趨勢[2]，目前尚無有效手段來阻止其發生。外科手術是乳腺癌綜合治療的重要組成部分，百年來乳腺癌手術方法由“最大的可耐受的治療轉變為“最小的有效的治療”模式[3]。雖然改良根治術保留了胸肌，但全乳的切除使女性產生抑郁、焦慮和自卑的消極心理，這嚴重影響術后的恢復[4]。

1 術后放療與術中放療

就局部控制率與長期生存率而言，乳腺癌保乳術聯合術后放化療與傳統的根治術的效果相似[5]。盡管術后輔助放療已被證實有益，但是依然有一部分患者因術后放療周期較長、往返醫院較繁瑣、擔心多次放療的副作用等在腫瘤切除后沒有接受放療[6]。其次傳統放療常在術后4～6個月啟動，影響瘤床定位的精確性；再者乳腺組織的α/β比值較低，采用常規分割放療未必能達到最佳的放射生物效應。此外，傳統的分次體外放療患者必須承擔身心的雙重負擔[7]：照射區乳房皮膚粗糙、色素沉著加深和局部皮膚或假體萎縮等。不僅嚴重影響了乳房美觀，更降低了患者的生活質量。

術中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）在手術過程中直視下、直接針對瘤床進行一定劑量的單次照射。該技術的優點是可在肉眼直視下確定瘤床，較術后放療提高了靶區的精確性，能夠更好地保護正常組織，并縮短放療的療程等[8-10]。術中放療根據其形式可分為作為加速部分乳腺放療（accelerated partial br？鄄east irradiation，APBI）的瘤床補量和單純術中放療（TARGIT-IORT）。雖然術中放療相對于傳統的全乳外放療具有多重優勢并已被國際所證實，但對于如何挑選合適的患者進行術中放療的原則卻并未統一。

2 術中放療作為APBI瘤床補量

作為乳腺癌保乳術后局部復發預測因子的有關病理資料已經在一些隨機臨床試驗的長期隨訪中被關注[11-13]，其中包括患者年齡、切緣情況、腫瘤直徑、腫瘤細胞分化級別、是否有淋巴血管侵犯（lymph vascular space invasion，LVSI）、是否含有廣泛的導管內癌成分（EIC）、雌孕激素受體（ER/PR）狀態以及HER-2狀態等因素。以上因素大致可以分為3種：患者因素、手術因素和腫瘤生物學因素。

2.1 患者因素

就保乳術后局部復發來說，患者年齡一直被認為是一個獨立的危險因素。一般認為年輕的患者有較高的復發風險。可能和患者卵巢功能與腫瘤細胞激素受體的相互作用相關。大型隨機對照臨床研究NSABP B-06通過15年的隨訪發現在年齡在45歲以下出現復發的可能性較大，這與NSABP B-17和B-24 實驗結果相似；即年齡在45歲以下的患者中行保乳手術術后復發的風險與65歲及以上的患者相比增加了2.1倍[12]。這與Ott等[14]術后局部控制率較低的患者年齡為小于50歲的結果存在差異。

Wang等[15]對于中國漢族乳腺癌術中放療患者的研究（55歲及以下占80%）研究發現，僅2例（4.0%）出現局部復發，均未出現死亡病例、無同側復發、無遠處轉移；這與入組年齡>50歲的日本臨床實驗[16]有所不同。由于文獻局限性，以上結果并不能說明其差異有意義。正在進行的評估APBI與標準的WBI對比臨床試驗NSABP B-39[17]，包含了≥18歲的所有患者，其研究結果可能進一步減少年齡方面的分歧。

2.2 手術因素

導致保乳失敗的因素還包括手術邊緣和腫瘤直徑。在大多數前瞻性隨機試驗中，切緣陽性的患者被排除在外，幾乎沒有數據表明APBI在陽性切緣中的作用。最近的SSO-ASTRO專家指南[18]認為在保乳手術中陽性切緣在同側乳腺復發中較陰性切緣至少存在2倍的風險。這可能是因為陽性切緣易發生導管內癌。腫瘤直徑的大小對局部控制率有明顯的影響。Cefaro等[19]認為腫瘤直徑≥3 cm對于局部復發來說是一個獨立的危險因素，這與APBI的共識基本一致[17，20-22]。但是，對這一結果應謹慎解釋，如上所述，有指征接受術中放療的患者，通常僅限于腫瘤直徑小于3 cm、切緣陰性。這種結果更趨向為選擇性偏倚。

2.3 腫瘤生物學因素

在腫瘤生物學方面，關于廣泛的導管內癌（EIC）的建議中共識基本保持一致，認為在EIC腫瘤直徑>3 cm就不再適合使用術中放療。EIC指的是環繞在浸潤性癌病灶周圍的導管內癌成分呈現優勢傾向的病理概念。有研究表明[23]，對浸潤性導管癌患者行保留乳房手術后，局部復發危險EIC陽性患者是EIC陰性患者的2.5倍。關于導管內原位癌（DICS）的研究中，不同指南存在差異，ASBS、ABS均將其納入適應證，但直到2016年ASTRO才將低風險組納入在APBI的適應證內；最新RTOG-9804[24]標準亦將低危組列入部分乳腺照射適應證。萬明輝等[25]一項包含23例患者的臨床研究中出現1例患者復發，該患者術后病理為三陰性浸潤性導管癌，術后1年8月在左側鎖骨上淋巴結復發。雖然由于數據局限，無法明確相關性，但是，結合三陰性乳腺癌惡性生物學行為高、易轉移、易復發的特點，也提示我們今后在術中放療的人組選擇標準需要謹慎對待。

3 術中一站式靶向放療（TARGIT-A）

為使輔助放療更加精確和個體化，Vaidya等[26]設計了術中一站式靶向放療即TARGIT-A實驗。該技術在乳腺癌患者乳房腫瘤切除術中進行的一種放療方式，僅需要單次劑量的照射。TARGIT-A研究為目前最大的國際前瞻性隨機非劣性臨床研究。其入組標準為患者年齡>45歲、單病灶浸潤性導管癌和腫瘤直徑≤3.5 cm，另外如果TARGIT組在最后的病理結果出現高風險信號（無瘤切緣<1 mm、廣泛導管內癌成分、非預期的浸潤性小葉癌）時將隨后予以EBRT。初步結果顯示[26]術中放療5年的總體復發率較全乳外放射組高（HR=1.44，P=0.053），5年的同側乳腺內復發風險比IORT目標值高（3.3% vs. 1.3%，P=0.042）。TARGIT-A組與EBRT組相比，3～4級皮膚毒性的發生率較低（0.2% vs. 0.8%，P=0.029）。最新的分析指出[27]，在未予以放療的患者中，即使是嚴格的低風險患者在每17到25位中也會有1位出現局部復發。相比之下，當TARGIT應用在乳房腫瘤切除術中時局部復發的結果是1/48，當僅采用單一選擇標準（雌激素受體陽性）時，結果是1/71（即1.4%）。雖然依舊有部分專家對TARGIT-A的結果持懷疑態度，他們認為TARGIT-A的平均隨訪期較短，其局部復發結果相對不成熟，甚至也質疑該試驗以2.5%為非劣效性界值的統計方法[28]，但TARGIT-A 由于其更易操作、便捷為患者所接受，應用越來越廣泛。由于隨訪時間較短，ASTRO 尚未完全認可術中放療的應用，但其短期預后結果是令人滿意的。

4 術前新輔助化療聯合術中放療

隨著人們對乳腺癌生物學特性理解的逐漸深入，保乳手術治療早期乳腺癌已廣受青睞。新輔助化療可縮小瘤體，降低臨床分期，從而為較高分期的乳腺癌患者創造了從全乳切除術轉變為保乳手術的條件。但由于腫瘤生物學特性影響，接受新輔助系統治療的患者的局部和遠處復發的風險相對較高，增加了患者的不良預后風險。在新輔助化療后行保乳手術聯合術中放療，可有效地改善這種情況。Kolberg等[29]首次將術中放療應用到新輔助化療后的保乳患者中。中位隨訪時間為49個月。雖然術中放療組與體外放療相比，在局部復發、遠處復發或任何部位的復發中并無明顯優勢，但是術中放療組在遠期無病存活中較有優勢；術中放療組在總體存活率方面較體外放療高15%；在非乳腺癌死亡率中，術中放療組優于體外放療組。

5 保留乳頭乳暈復合體的乳腺癌切除術聯合術中放療

術中放療除了在傳統的保乳手術中得到應用，在保留乳頭乳暈復合體（nipple-areola complex，NAC）的乳房切除術（nipple-areola complex-sparing mastectomy，NSM）術中也有報道。該術式保留了皮膚和乳頭乳暈復合體，從而有利于后期的重建。意大利歐洲腫瘤研究所[30]報道了針對NSM的特殊術中放療技術；接受NSM的指征為無乳頭回縮及溢血，冰凍病理提示NAC下無腫瘤累及，腫瘤距離乳頭3 cm以上，腋淋巴結陰性。研究發現腫瘤分級及HER-2狀態被認為是浸潤性腫瘤患者中復發的高危因素，但對于NAC復發高危因素則是EIC及雌激素受體狀態等。在中位隨訪期為50個月后發現，在772例患者中，同側乳腺內復發為3.6%，NAC復發率為0.8%。對于美容效果來說，75%～85%的患者術后評價較好。雖然不同NSM的研究的患者入組標準不同，但多數要求腫瘤的大小要求在3 cm以下，腫瘤距乳頭距離至少1 cm。Munhoz等[31]的研究要求腫瘤距乳頭至少5 cm，另外需要排除其他可能的NAC侵犯及皮膚侵犯的高危因素，如無溢血/乳頭回縮、非炎性乳癌等。類似的患者入組標準都是為了確保NSM手術后局部復發的安全性。

6 術中放療特殊應用

在特定的患者中術中放療在多項指標中與傳統體外放療效果相當，同時又保持了良好的腫瘤治療特異性和良好的美容效果。在利用乳腺腫瘤細胞系實驗中發現乳腺癌保乳手術后切口滲液會刺激癌細胞增殖、遷移和侵襲，會增加乳腺癌術后的復發和遠處轉移，增加患者的遠期死亡率，而術后立即放療對原位腫瘤微環境和切口滲出液起到一定的控制作用，進而可以改善全身情況[32-33]。

據報道，在一些特殊的情況下，術中放療依然取得了較滿意的效果。在保留乳頭乳暈復合體的術式中可以有效地降低乳頭壞死率、減少乳房纖維化等并發癥，為后續的重建創造了良好的條件[34]。Galimberti等[35]則通過在體模擬患早期乳腺癌但處于孕期的患者，通過計量學測定得出在使用術中放療和進行有效保護的情況下該技術對于宮內胎兒是安全的，雖然該研究結果令人振奮，但距應用到臨床還需進一步的研究。

7 小結

術中放射治療的宗旨是在基于安全的情況下，獲得最完美的結果。其定位精準，高效低毒的優勢顯而易見。雖然仍有反對減少輻射程度的聲音，但這與當初反對將保留乳房的腫瘤切除術被提議作為乳房切除手術的替代方案沒有太大的區別。對于具有較低的區域復發、區域淋巴結復發和遠處轉移風險的患者是術中放療選擇的關鍵。總結發現低復發風險被認為是術中放療的可靠適應證。通過研究比較不同納入標準的亞組分析發現，乳腺癌術中放療的適應證可能需要在已有基礎上進一步擴大。對于年齡在術中放療的劃分尚未有明確的界定。由于不同種族、膚色的婦女激素及代謝水平并不一致，因此，作者認為對于年齡的界定應根據患者自身多方面情況而定，而不是固化的分界；而切緣狀況和腫瘤直徑只是影響局部控制的眾多因素的一部分，過多地糾結可能會忽略病理處理中的不確定性和腫瘤本身的生物學特性。由于淋巴結陽性、LVSI多與腫瘤轉移相關，所以幾乎所有的共識都反對將IORT應用其中。術中放療一定程度上是對放療領域主流規則的挑戰，雖然世界范圍內術中放療技術以被較多使用，但其局部復發風險高于標準放療依然不可忽視，因此，在術中放療的適應證選擇上應在謹慎的同時適當放寬應用范圍，才能更好地發揮術中放療優勢。

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（收稿日期：2018-03-06 本文編輯：任 念）