IgA腎病殘余蛋白尿非免疫抑制劑藥物治療進展

胡妍琦 李六生

[摘要] IgA腎病在全球范圍內是導致終末期腎病的主要原因，任何能減少蛋白尿干預措施均有利于延緩IgA腎病進展。目前腎素-血管緊張素系統抑制劑的應用有時并不能使IgA腎病蛋白尿完全緩解，往往需要其他非免疫抑制劑藥物治療，包括魚油、活性維生素D、舒洛地特、腎素抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物等。該文結合國內外文獻就IgA腎病殘余蛋白尿非免疫抑制劑藥物治療進展作一綜述。

[關鍵詞] IgA腎病；殘余蛋白尿；非免疫抑制劑；藥物治療

[中圖分類號] R692.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（c）-0034-04

Progress of non-immunosuppressant therapy for IgA nephropathy with residual proteinuria

HU Yanqi LI Liusheng

Department of Nephrology， People′s Hospital of China Three Gorges University， Hubei Province， Yichang 443000， China

[Abstract] IgA nephropathy （IgAN） is a common cause of end stage renal disease in the world. Any intervention to reduce proteinuria is helpful to slow the progress of IgAN. At present，sometimes complete remission of IgAN with proteinuria cannot be achieved through the use of renin angiotensin system inhibitor， thus other non-immunosuppressant drugs， including fish oil， active vitamin D， Sulodexide， adrenergic inhibitor， aldosterone receptor blockade， statins and so on are often needed. By analyzing the related literature， this paper reviews the progress of non-immunosuppressant therapy for IgAN with residual proteinuria.

[Key words] IgA nephropathy； Residual proteinuria； Non-immunosuppressant； Drug treatment

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）發病率高，在全球范圍內、尤其亞洲國家是最常見的腎小球腎炎，也是導致尿毒癥主要原因。蛋白尿既是IgAN重要臨床特征，又是導致腎病加重的損傷因素，治療后的殘余蛋白尿同基線蛋白尿一樣與腎臟高風險預后有著密切聯系。所謂殘余蛋白尿是指經足量腎素血管緊張素系統阻滯劑（renin angiotensin system inhibitor，RASI）治療3～6個月，尿蛋白排泄量仍大于正常水平[1]。因此，如何迅速有效降低IgAN殘余蛋白尿是目前研究熱點，本文就近年來關于IgAN殘余蛋白尿非免疫抑制劑治療進展作文獻綜述，為臨床治療提供新的策略。

1 魚油

魚油富含ω-3多不飽和脂肪酸，具有抑制系膜細胞增生、調節血脂、擴張血管及抗炎癥等作用。由106例IgAN患者參與的多中心隨機對照研究中，經過長達6.4年隨訪結果表明，服用魚油有助于減少尿蛋白及穩定腎功能[2]。一項由意大利學者[3]進行的關于魚油治療IgAN臨床研究，該研究將30例已使用RASI治療的IgAN，患者隨機分為兩組，對照組繼續RASI治療，治療組在RASI基礎上加用魚油，結果發現魚油組蛋白尿減少率為72.9%，而RASI組為11.3%，兩組間比較差異有統計學意義。Alexopoulos[4]等進行了一項為期4年的前瞻性觀察，該研究納入了34例血肌酐大于1.5 mg/dL，24 h蛋白尿定量大于1 g的進展性IgAN患者，其中18例患者為魚油治療組，另16例為對照組，結果顯示治療組蛋白尿顯著減少，而對照組蛋白尿無明顯減少。

然而，日本學者[5]用魚油治療18例IgAN患者，觀察時間12個月，結果發現魚油組患者尿蛋白/肌酐水平較前有所下降，但差異無統計學意義，而對照組無改善。由于該研究觀察例數太少，因而研究者并不能明確回答魚油確切療效。國內學者宋鍇等[6]進行的魚油治療IgAN的Meta分析，該結果顯示與對照組比較，魚油組蛋白尿水平明顯降低，差異有統計學意義。魚油在IgAN的治療中存在一定價值，但褒貶不一，大多數學者建議將魚油作為IgAN安全且值得嘗試的補充治療，2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南中也建議3～6個月RASI治療后蛋白尿持續大于1 g/d的IgAN患者可使用魚油治療[7]。

2 活性維生素D

維生素D屬于固醇類衍生物，近年研究顯示活性維生素D有調節免疫、抗炎、抑制腎小球系膜細胞增殖、預防足細胞凋亡和減少蛋白尿作用[8]。流行病學研究發現維生素D和IgAN蛋白尿發生、發展密切相關[9]。英國學者進行了一個開放標簽小樣本、非對照研究[10]，觀察了活性維生素D在IgAN患者中的降尿蛋白作用，該研究者入選了經RASI治療至少6個月，仍存在持續蛋白尿的IgAN患者10例，經活性維生素D 治療12周后發現，尿蛋白隨著時間延長明顯下降（P = 0.03），該研究的局限性在于為一個小樣本的非對照研究。學者Liu等[11]的一項觀察性研究歷時2年，將50例經RASI充分治療后尿蛋白仍高于0.8 g/24 h的IgAN患者隨機分為兩組，治療組治療方案是1周2次口服活性維生素D 0.5 μg，對照組采用原治療方案不變，結果兩組尿蛋白水平在觀察終點比較，差異有統計學意義。

此外，最新的一項納入7個針對中國人群隨機對照臨床試驗的Meta分析[12]顯示，活性維生素D能顯著降低IgAN患者蛋白尿水平，且相比于對照組，活性維生素D未明顯增加高鈣血癥副作用。由于該Meta分析缺乏高質量的研究，因此關于其療效、最佳劑量、不良反應、安全性等問題有待更多、更大規模的臨床研究去證實。

3 舒洛地特

舒洛地特由80%的低分子肝素和20%的硫酸皮膚素組成，帶負電荷，是腎小球基底膜、系膜細胞和內皮細胞蛋白糖基化修飾的主要方式，其腎臟保護作用機制可能與降低IgAN患者血漿纖維蛋白原水平、改善腎小球微循環、抑制腎小球內凝血向炎癥轉化有關[13]。

近期韓國的一項多中心、隨機、雙盲研究[14]入選了77例IgAN患者，隨機分為舒洛地特（75 mg/d）組、（150 mg/d）組及安慰劑組，經過6個月治療，24 h 蛋白尿定量下降大于50%的比例三者之間無明顯差異，但舒洛地特（150 mg/d）組結果顯示舒洛地特具有明顯時間依賴性降蛋白尿作用。Yang等[15]采用小劑量舒洛地特治療基礎使用足量RASI治療的IgAN患者20例，該組患者平均尿蛋白肌酐比值（1.5±0.6）g/g。經12個月治療，結果提示加用舒洛地特治療后尿蛋白肌酐比值明顯下降，25%的患者尿蛋白肌酐比值下降的幅度大于50%，且40%的患者尿蛋白肌酐比值在1.0 g/g以下。國內歐陽南等[16]將54例Lee氏分級Ⅱ～Ⅳ級、24 h尿蛋白定量<3.5 g的IgAN患者，采用完全隨機分組方法分為舒洛地特聯合纈沙坦治療組和纈沙坦對照組，結果提示治療組和對照組24 h尿蛋白定量下降率分別為48.46%和24.75%，兩者差異有統計學意義。從現有的報道來看，舒洛地特是一種治療IgAN蛋白尿有效的新途徑，且安全、有效，局限在與研究的樣本量太少，隨訪時間短，目前尚仍需要更大樣本的隨機對照研究評估其療效。

4 腎素抑制劑

阿利吉侖是首個小分子、具有高度選擇性的長效腎素抑制劑，能同時減少腎素、血管緊張素Ⅰ及血管緊張素Ⅱ活性，能從源頭上完全阻斷RAS激活。一項涉及103例非糖尿病性慢性腎臟病臨床研究中，肯定了阿利吉侖降蛋白尿作用的有效性[17]。

目前，國內外應用腎素抑制劑治療IgAN的研究報道較少。Szeto等[18]開展了一項隨機對照研究，其目的是評估阿利吉侖對IgAN的降蛋白尿作用，共納入22例經RASI治療至少3個月仍有蛋白尿的IgAN患者，隨機分為阿利吉侖組和安慰劑組，治療4周后阿利吉侖組蛋白尿顯著減低，與安慰劑組比較，蛋白尿減少有統計學意義，該研究對阿利吉侖的安全性也給予了肯定，不良事件的發生率與安慰劑組沒有差異，然而其長期療效有待進一步研究。在香港進行的另一項關于阿利吉侖治療IgAN前瞻性、開放標簽的研究[19]中，共納入25例經足量氯沙坦治療后蛋白尿仍無明顯減少的IgAN患者，在氯沙坦治療的基礎上繼續給予12個月阿利吉侖治療，結果顯示阿利吉侖能顯著降低IgAN患者尿蛋白，其機制可能與降低血白介素-6及轉化生長因子β水平有關。由于阿利吉侖不影響體內緩激肽水平，對RASI過敏或出現血管性水腫的患者可以使用阿利吉侖。盡管還需要更大樣本、多中心、隨機對照的研究來進一步證實阿利吉侖對IgAN蛋白尿作用，但阿利吉侖對IgAN顯示出良好的應用前景。

5 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑分非選擇性和選擇性兩種，前者以螺內酯為代表，后者以依普利酮為代表，研究證實醛固酮受體拮抗劑可以逆轉醛固酮逃逸所造成的腎臟損傷。有研究表明聯合使用螺內酯和ACEI或ARB降蛋白尿效果較ACEI聯合ARB好[20]。

張慶嫻等[21]將32例經3個月足量RASI治療，但蛋白尿仍>0.5 g/d的IgAN患者分為螺內酯治療組和對照組。對照組繼續單一RASI治療，治療組在對照組治療基礎上加用螺內酯（20 mg/d）。經過9個月治療隨訪，螺內酯治療組尿蛋白變化率為-43.6%，對照組尿蛋白變化率為15.1%，兩組間比較差異有統計學意義。螺內酯治療組有9例發生蛋白尿緩解而對照組只有1例（P = 0.003）。盡管螺內酯組有較高的男性乳房發育，但所有患者未發生其他嚴重不良反應。國內進行的另一項隨機對照研究[22]評估了螺內酯治療IgAN患者的療效，觀察時間16周。結果發現螺內酯組第8周時比治療前下降18.5%（P = 0.001），16周時下降35.1%，對照組至16周時下降5.3%（P = 0.263），表明接受RASI治療的IgAN患者加用螺內酯能夠安全有效的減少蛋白尿排泄。目前醛固酮受體拮抗劑作為抑制RAS系統補充靶點，在IgAN患者中的臨床應用尚不成熟，其有效性需要更大規模的、隨訪時間長的隨機對照研究加以評價。

6 他汀類藥物

他汀類藥物主要作用是降低血膽固醇水平。但近年研究發現，他汀類藥物能顯著降低IgAN大鼠尿蛋白排泄，其機制主要與抑制腎小球系膜細胞增殖、抗氧化應激有關[23-24]。一項采用氟伐他汀（40 mg/d）治療IgAN隨機對照研究[25]，選取了40例血肌酐水平低于1.8 mg/dL的IgAN患者，經過6個月治療，研究結果發現與對照組治療相比，氟伐他汀組治療后蛋白尿明顯降低。Kano等[26]將30例伴中量蛋白尿的IgAN患者隨機分為雙嘧達莫（5 mg/kg）對照組以及氟伐他汀（20 mg/d）聯合雙嘧達莫治療組各15例，隨訪12個月，研究結論提示，與對照相比，氟伐他汀聯合雙嘧達莫治療組更能迅速而持久降低IgAN患者蛋白尿，且未見明顯不良反應，該研究表明他汀類藥物對于中量蛋白尿IgAN患者具有降尿蛋白作用，在臨床中值得推薦。

然而，在Moriyama等[27]的一項研究中，入選了24例未接受激素和免疫抑制劑治療的IgAN患者服用他汀類藥物治療，結果顯示他汀類藥物雖然具有穩定IgAN患者腎功能的作用，但該組患者治療前、后蛋白尿比較差異無統計學意義。迄今為止，他汀類藥物對IgAN 蛋白尿患者的療效仍然是未知的，但綜合目前的研究結果，對于合并心血管危險因素及脂質代謝紊亂的IgAN患者加用他汀類藥物治療有益的[28]。

7 其他治療

包括前列腺素E1（PGE1）、尿激酶、普羅布考、中藥等。PGE1具有直接擴張血管、抑制血小板聚集、增加腎臟血流量、降低腎小球有效濾過壓等作用，在Tian等[29]的一項關于PGE1治療IgAN的隨機對照研究中，結果顯示PGE1確實對IgAN有較好的降蛋白尿效果。尿激酶具有改善腎臟局部纖溶，清除腎內沉積的纖維蛋白作用，Chen等[30]進行的隨機對照臨床試驗證實了尿激酶能顯著降低IgAN患者蛋白尿。非他汀類調脂藥普羅布考被發現具有強大抗氧化作用，一項在24 h蛋白尿定量大于1 g/d的IgAN中進行的多中心、前瞻性、隨機對照研究[31]中，與ARB組比較，ARB加普羅布考組進一步減少了IgAN患者的尿蛋白。中藥治療IgAN蛋白尿在我國得到廣泛應用，其機制主要與抗炎癥、抑制系膜細胞增生有關，但是遠期療效評價不一，尚需要更多設計良好的RCT研究進一步驗證[32-33]。

8 小結

任何降低蛋白尿的干預措施均有利于延緩IgAN進展[33]，盡管RASI依然是治療IgAN蛋白尿的基石藥物，但是臨床上若單用RASI治療，其降蛋白尿的作用有限。以RASI治療為基礎，聯合其他非免疫抑制劑藥物如魚油、活性維生素D、舒洛地特等，患者的蛋白尿水平均能顯著降低。但是這些藥物的長期療效和安全性如何，仍期待更多高質量的臨床研究去證實，從而為IgAN殘余蛋白尿的治療方案提供循證支持。

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（收稿日期：2018-02-11 本文編輯：蘇 暢）