心房顫動發病機制的研究進展

王增夏 王賀 邱承杰 司春嬰 趙亞楠 關懷敏 解金紅

[摘要] 心房顫動（簡稱房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，目前，其發病機制尚未完全清楚，本篇主要從房顫的電生理機制（局灶觸發機制、多發子波折返等）和病理生理機制（電重構、收縮重構、結構重構等）出發對房顫的可能發病機制進行綜述，以期為房顫的預防和治療提供依據或方向。

[關鍵詞] 心房顫動；發病機制；電重構；結構重構；炎癥；氧化應激

[中圖分類號] R541.75 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（c）-0026-04

Research progress on pathogenesis of atrial fibrillation

WANG Zengxia1 WANG He2 QIU Chengjie2 SI Chunying2 ZHAO Ya′nan1 GUAN Huaimin3 XIE Jinhong2

1.The First Shool Clinical Medicine， He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China； 2.the Third Ward of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China； 3.Heart Center， the First Affiliated Hospital of He′nan University of Chinese Medicine， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China

[Abstract] Atrial fibrillation （AF） is the most common arrhythmia diagnosed in clinical practice. Now， precise mechanisms that lead to the onset and persistence of AF have not completely been elucidated. This paper mainly from the electrophysiological mechanisms of atrial fibrillation （including focal triggering mechanism， multiple wavelet hypothesis， etc.） and pathological physiological mechanism （electrical remodeling， contraction remodeling，structural remodeling， etc.） explain the possible pathogenesis of atrial fibrillation， in order to provide the basis or direction for the prevention and treatment of atrial fibrillation.

[Key words] Atrial fibrillation； Pathogenesis； Electrical remodeling； Structural remodeling； Inflammation； Oxidative stress

心房顫動（簡稱“房顫”）是臨床上最常見的心律失常，流行病學調查顯示我國目前房顫患病率為0.77%[1]，隨著全球老齡化，預測房顫到2050年將影響美國600萬～1200萬人口，到2060年將影響歐洲1790萬人口[2]，房顫給人們的生活帶來了巨大的經濟負擔，房顫患病率的增加，加大了患者的死亡風險。在心血管疾病中，房顫是心功能不全、腦卒中等疾病的獨立危險因素，房顫及其并發癥，嚴重威脅人類生存及健康，抗心律失常藥物治療房顫的效果不理想，射頻消融手術有其局限性，因此對房顫發病機制的深入研究意義重大，將為房顫的治療創新提供充分的理論依據。本文結合近些年的研究，對房顫的發病機制進行綜述。

1 電生理機制

房顫的發生需要維持基質和觸發因素，諸多學者提出種種假說，來說明房顫發生和維持的電生理學機制，目前提出維持和觸發房顫的機制包括局灶觸發機制、多發子波折返、局灶激動、rotor學說[3]。①局灶觸發機制的異位興奮灶主要存在于肺靜脈，肺靜脈異常電活動可觸發房顫。②多發子波折返假說最早被Moe等[4]提出，房顫是多個子波在心房中自由擴散的結果，這些子波不固定，他們相互碰撞、湮滅、融合，形成新的子波，使房顫得以維持[5]。Moe等[4]的假說后來被動物實驗證實。③局灶激動：在持續性房顫中，局灶波常出現在心外膜，然而這些波的起源尚不明確。透壁的異步和傳導可能是局灶波的起源。重復的局灶激動和纖顫波的透壁性傳導很可能是新局灶波的起源[6]，進而形成顫動樣傳導。④rotor學說“轉子”是心臟電生理中常見的術語。在動物模型和人類中，轉子作為心臟顫動的驅動因素也被證實[7]，房顫可能有多個折返環參與，一旦被激動，便以轉子的形式在心房中傳導，在傳導過程中可能碎裂為更多的子波，產生顫動樣傳導[8]。

2 病理生理學機制

2.1 電重構

房顫的電重構是指心房電生理特性發生變化，電重構概念首次在1995 年被Wijffels等[9]提出，認為電重構的本質是房顫反復發作或連續刺激，引起心房肌細胞離子通道改變，并發現了有利于房顫維持的心房重構因素：心房有效不應期縮短，房顫的節律、穩定性及可誘導性增加，以此提出“房顫致房顫”的假說。房顫電重構包括心房有效不應期（AERP）和動作電位時程（APD）進行性縮短，動作電位傳導速度減慢，局部阻滯、AERP離散度增加，心房不應期的頻率適應不良等，心房電重構是房顫發展和維持的重要因素，研究表明[10]血管緊張素轉化酶Ⅱ（ACE2）的過度表達抑制了心房電重構并改善了心房功能。

2.2 收縮性重構

收縮性重構通過心房收縮性減少從而導致心房擴張被證實[11]。房顫使心房擴大，心房擴大會反過來促進房顫的維持，房顫期間心房擴大的機制尚不完全明確，心房收縮功能不全是導致心房擴張的主要原因，當房顫心臟電復律，心房收縮功能恢復后，心房順應性和大小也恢復了。

2.3 結構重構

結構重構是指心房結構的任何變化，包括組織結構水平的變化（例如心肌肥厚、纖維化、脂肪浸潤）和細胞超微結構水平的變化。前者的發展非常慢（通常數月），很可能直接影響傳導，增加了顫動性傳導的復雜度，從而使房顫更易維持[12]。后者超微結構的變化，包括糖原積累，收縮功能丟失（肌溶解），線粒體尺寸和形狀的變化，不會直接影響傳導。纖維化可引起功能異常的細胞外基質增多，這與心房肌內細胞改變有關，例如細胞肥大、細胞凋亡和膜功能障礙[13]。纖維化是細胞外基質（ECM）代謝失調的結果。心肌細胞間隙增加可能是因為細胞丟失、纖維替代、細胞外基質的擴張，這些都能引起心肌細胞間的傳導延遲、傳導路徑發生改變。這些變化作為異位病灶和異質性傳導，可產生不一致的波陣面，從而形成折返激動[14]。

2.4 氧化應激

氧化應激在房顫的發生發展中起到重要作用，氧化應激可放大炎癥級聯反應，從而利于心房發生電重構[15]。活性氧自由基（ROS）產生過多，很可能參與心臟的結構及電重構，促進了纖維化及血栓的形成。在心肌組織中，ROS水平的增加如超氧化物、H2O2與房顫有關，相應的會出現一氧化氮生物利用度的降低。增高的ROS水平導致了蛋白質、脂肪、DNA損傷，激活的炎癥細胞中釋放更多細胞因子從而增強了炎性反應，反過來進一步導致組織損傷。ROS不僅與炎癥有關，而且參與心臟的結構及電重構，這些都可以導致房顫的發生。心房電重構被認為與細胞內鈣超載有關，氧化應激誘導房顫中線粒體DNA損傷，通過調節鈣操縱蛋白或通道引起鈣超載[16]，從而促進心房重構。心血管系統中ROS的產生主要來源于NADPH氧化酶，線粒體，黃嘌呤氧化酶，解耦連內皮型一氧化氮合酶（eNOS）[17-18]。 在這些酶系統及復合物中，NOX是心血管疾病中ROS產物增加的主要啟動來源。NOX與房顫的發生密切相關。NOX2、NOX4的激活可以產生超氧化物、H2O2產物，從而引起下游ROS產生系統包括線粒體、解耦連eNOS的激活，導致持續的氧化應激，反過來激發細胞凋亡、心房炎癥、纖維化、結構及電重構。ROS產物增加的主要下游介質包括氧化CaMKⅡ、激活的NF-kB。氧化的CaMKⅡ啟動蘭尼堿受體2（RyR2）高度磷酸化，反過來引起二次電重構和鈣超載誘導鈣損傷。NF-κB是眾所周知的氧化還原敏感性轉錄因子，通過激活TNF-α、iNOS、IL-1β、MMPs引起炎癥及結構重構。氧化應激及eNOS解耦聯可以引起心內膜一氧化氮的不足，有助于房顫血栓栓塞并發癥的發生。

2.5 炎癥

炎癥與房顫的發生機制密切相關，炎癥是導致房顫發展的病理生理過程中的重要組成成分[19]。先天性房顫或孤立性房顫患者的心房組織中有炎癥浸潤、細胞壞死和間質纖維化。此外，房顫患者中炎癥介質例如IL-6和高敏C反應蛋白（hs-CRP）的密度增加，心房收縮受損可促進炎癥前的變化例如血小板黏附、細胞因子和神經激素的生成。房顫患者心房標本中，單核細胞和白細胞富集，CRP水平的增加與房顫風險的增加有關，IL-6升高的水平已被認為是高危房顫患者中風和死亡、異常炎癥與血栓栓塞的獨立預測因素[20]。

2.6分子遺傳學

microRNA是基因表達的重要調節因素，被預計至少調節人所有基因的1/3[21]。最近的報道顯示micro RNA與心臟電生理的調節有關[22]。microRNA參與房顫的電重構和結構重構。人房顫患者中，miR-1表達的明顯減少促進了Kir2.1通道的上調，從而導致Ik1的增加[23]。在風濕性心臟病房顫患者中，MiR-328增加了3.5倍，并且MiR-328的靶mRNA編碼L型鈣通道α和β亞單位的CACNA1C和CACNB1出現下調[24]。最近還發現microRNA-499在人房顫患者心房中表達上調，并且與SK3通道的下調有關[25]。全基因組關聯研究認為KCNN3基因與房顫密切相關[26]。

2.7 神經內分泌

腎素血管緊張素系統（RAS）是重要的神經內分泌和旁分泌系統，參與心血管、肺、腎的多重調節過程[27]。RAS基因的多態性可直接或間接導致左房壓力增加，與房顫的發展有關。與心臟術后竇性心律患者相比，心臟術后房顫患者的心房肌細胞中血管緊張素轉換酶（ACE）和血管緊張素Ⅱ受體水平增高[28]。RAS的激活會引起心房電和超微結構的變化，被稱為“心房重構”，在房顫發展中起作用。RAS的激活引起血管緊張素Ⅱ的釋放，使左房壓力升高，從而導致左室舒張末壓的升高。心房擴張與離子通道改變有關，其可引起電生理變化如有效不應期縮短。RAS的持久激活可引起心肌組織ACE水平增高和血管緊張素Ⅱ受體密度增高從而觸發炎癥和纖維化。細胞外基質代謝失調和血管緊張素Ⅱ介導的調節基質金屬蛋白酶失控導致心房大量的膠原沉積[29]。房顫被認為是心房重構的一種臨床表現。快速心房起搏致房顫的動物模型顯示心房中ACE、糜蛋白酶、血管緊張素原呈現高水平。旁分泌激活的ACE促進ATⅡ組織水平提高、糜蛋白酶及血管緊張素原含量增加均會導致心房重構從而導致房顫發生。使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）、醛固酮拮抗劑中斷RAS級聯反應的關鍵步驟從而逆轉房顫患者的心房重構。

2.8 自主神經系統

自主神經系統在心臟電生理和心律失常發生的調節中起重要作用。在房顫中，交感神經和副交感神經同時激活是最常見的觸發機制。交感神經影響心臟電生理是復雜的，可以被心肌功能調節。正常心臟中，交感神經刺激可縮短動作電位時程[30]和減少復極化的透壁性擴散。相反，在病理狀態下，如心衰、長QT綜合征，交感神經刺激是心律失常產生的有力刺激。交感神經在心房肌和心室肌產生的效果相同，但副交感神經的刺激則不同，在心室，副交感神經刺激延長動作電位時程和有效不應期；在心房，副交感神經的刺激縮短心房有效不應期，增加空間電生理異質性，促進動作電位3期末的早期后去極化。副交感神經刺激在心房是致心律失常，在心室是抗心律失常，但交感神經在心房及心室均為致心律失常。自主神經系統在房顫的發生和維持中的重要性已經被公認。早在1978年Coumel等[31]首次提出心臟自主神經活動可能會促使患者發展為陣發性房性心律失常。交感神經主要通過增加鈣瞬變，使自律性和觸發活動增加，副交感神經主要通過縮短有效不應期，增大離散度，促進折返形成。

3 小結

綜上所述，房顫是一種復雜的心律失常，其發生發展有多種機制共同參與，主要包括電生理機制和病理生理機制，目前對房顫發病機制的研究已經取得了較大進展，對房顫的治療提供了依據，使以往難以治愈的房顫患者取得了較好的治療效果，但是房顫的發生發展機制仍不能完全明確。充分了解房顫的發生機制，需從房顫的驅動功能、電重構及結構重構、分子特征等多方面著手。房顫發病機制的進一步深入研究，將為房顫的預防和治療揭開新的篇章。

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（收稿日期：2017-12-28 本文編輯：蘇 暢）