免疫球蛋白對復雜型熱性驚厥患兒血淋巴細胞亞群的影響

周小琳 曾小梅 李棟方 李平甘 羅向陽

熱性驚厥(febrile seizures，FS )是小兒常見急癥之一，多見于6個月～5歲的兒童，分為單純型熱性驚厥（simple febrile seizures，SFS）和復雜型熱性驚厥（complex febrile seizures，CFS），大多數預后良好[1]。熱性驚厥的發病原因尚不完全清楚，但是與年齡、神經系統發育不成熟、感染、遺傳易感性、免疫功能紊亂相關[2]。目前熱性驚厥的治療方法一般為退熱和止痙等對癥治療，某些病例使用抗驚厥的藥物預防復發，但用藥過程中仍有復發的可能，臨床療效并不十分理想，同時抗驚厥藥物會損害小兒認知功能。本實驗分析復雜型熱性驚厥患兒的外周血淋巴細胞免疫功能，探討免疫球蛋白對復雜型熱性驚厥的免疫調節功能及臨床療效。

1 材料與方法

1.1 一般資料 病例組32例復雜型熱性驚厥患兒選自2014年1月～2016年10月就診于我院兒科的患兒，其中男18例，女14例，年齡9個月～6歲。所有入組患兒均符合復雜型熱性驚厥診斷標準[3]：在上呼吸道感染或其他傳染病的初期，體溫在38℃以上時突然出現驚厥，排除顱內感染和其他導致驚厥的器質性或代謝性異常，既往無非熱性驚厥史，并具有以下特點中的1條及以上：①發作持續時間長；②局灶性發作；③一次病程中有反復發作。對照組選自我院體檢中心的健康兒童29例，男16例，女13例，年齡1～7歲，近期均無感染史、無自身免疫性疾病史和其他疾病史，測定其免疫指標，其中年齡和性別構成比例與病例組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 本實驗方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，病例組所有患兒家屬均知情同意并簽署免疫球蛋白使用同意書。病例組32例患兒在常規治療（止痙、退熱、抗感染等）的基礎上加用免疫球蛋白治療，靜脈輸注，400mg·kg-1·d-1×5d，總量 2g/kg。對照組患兒只需抽血1次查外周血淋巴細胞亞群指標，并與病例組治療前相應指標比較，病例組患兒分別于治療前及治療結束后，清晨空腹抽靜脈血2ml，CD19+B、CD20+B、CD4+T、CD8+T等外周血淋巴細胞亞群指標采用FACSCalibur型流式細胞儀(美國BD公司)檢測，CD4+/CD8+比值由CD4+T、CD8+T細胞檢測值計算所得。病例組所有患兒均在治療結束后臨床隨訪1年，觀察患兒在發熱時熱性驚厥發作情況。

1.3 臨床療效判定 顯效為1年中發熱3次以上但未出現抽搐，有效為1年中發熱2次但未出現抽搐，無效為出現1次發熱且伴抽搐。

1.4 統計學方法 所有實驗數據處理采用SPSS 21.0軟件分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，病例組患兒治療前后采用配對樣本t檢驗，病例組與對照組的比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 免疫球蛋白治療復雜型熱性驚厥的臨床療效病例組治療后隨訪1年，顯效15例，有效14例，總有效率達90.63%。

2.2 兩組治療前外周血淋巴細胞亞群表達水平比較 與對照組比較，病例組患兒治療前CD19+B、CD20+B 淋巴細胞比例明顯升高（P＜0.05），CD4+T、CD4+/CD8+比例明顯降低（P＜0.05），CD8+T 淋巴細胞比例明顯升高（P＜0.05），見表 1。

2.3 病例組治療前后外周血淋巴細胞亞群表達水平比較 病例組患兒在免疫球蛋白治療后CD19+B、CD20+B淋巴細胞比例明顯降低，CD4+T、CD4+/CD8+比例明顯升高，CD8+T比例明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

表1 兩組治療前外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

表1 兩組治療前外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

組別 例數 CD19+B CD20+B CD4+T CD8+T CD4+/CD8+對照組 29 15.57±2.63 15.48±2.38 33.86±5.27 22.42±6.02 1.61±0.52病例組 32 32.30±5.23 31.57±5.53 26.07±3.11 35.78±4.25 0.74±0.14 t 15.52 14.50 7.10 10.08 9.18 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

表2 病例組治療前后外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

表2 病例組治療前后外周血淋巴細胞亞群表達水平比較（±s）

時間 例數 CD19+B CD20+B CD4+T CD8+T CD4+/CD8+治療前 29 32.30±5.23 31.57±5.53 26.07±3.11 35.78±4.25 0.74±0.14治療后 32 20.21±2.92 18.81±1.72 32.26±2.44 24.03±3.59 1.51±0.26 t 18.33 17.89 13.86 17.49 19.68 P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

3 討論

FS是兒童常見的一種驚厥性疾病，由呼吸道感染等疾病引起發熱從而導致驚厥的發生，發病率為2%～5%。雖然FS患兒一般預后良好，但長期反復性FS發作對兒童神經系統發育有一定危害，增加癲癇發病率。目前復雜型FS發病機制尚未完全清楚，但國內外許多學者認為免疫功能紊亂在其中起重要作用。有研究發現，復雜型FS患兒體液免疫指標IgG、IgA降低，機體抵抗力下降，這可能導致復雜型FS患兒反復呼吸道感染引起發熱，從而誘發驚厥發作[4，5]。細胞免疫功能紊亂也參與了FS患兒的發病過程，有報道FS患兒外周血T淋巴細胞CD4+T、CD4+/CD8+比例降低，CD8+T細胞比例升高[6]。外周血T淋巴細胞是機體重要的免疫細胞，其中CD4+T細胞可以釋放多種細胞因子參與免疫反應，CD8+T細胞作為抑制性T淋巴細胞，有特異性殺傷靶細胞的功能，在感染、損傷等情況下發揮保護機體的作用[7，8]。CD4+T細胞比例下降說明T免疫細胞功能受抑制，而CD8+T淋巴細胞比例上升說明免疫反應亢進，最終導致機體免疫紊亂而致病。本實驗亦發現復雜型熱性驚厥患兒存在T淋巴細胞免疫功能紊亂，這與以往學者研究熱性驚厥T淋巴細胞亞群改變的結果相符。目前關于熱性驚厥患兒外周血B淋巴細胞亞群改變的研究較少，本研究除了發現復雜型FS患兒存在外周血T淋巴細胞亞群紊亂之外，還發現復雜型FS患兒存在B淋巴細胞亞群水平異常。我們發現，復雜型FS患兒治療前CD19+B、CD20+B淋巴細胞比例明顯升高，說明機體B淋巴細胞功能紊亂。結合既往學者研究及本實驗結果，復雜型FS患兒同時存在體液免疫，T、B淋巴細胞免疫紊亂，可能是三者共同作用導致復雜型FS反復發作。由此可見，檢測外周血免疫指標可以作為觀察復雜型FS患兒病情變化的一個可行手段。

免疫球蛋白是一種免疫調節劑，有文獻發現免疫球蛋白治療癲癇等抽搐性疾病有一定效果[8,9]，但免疫球蛋白通過何種機制發揮抑制抽搐發作尚未明了。本研究使用大劑量免疫球蛋白（2g/kg）治療復雜型FS，治療后隨訪1年發現臨床有效率達90.62%，不良反應少，耐受性良好。免疫球蛋白治療后，T淋巴細胞亞群指標CD4+T、CD4+/CD8+比例升高、CD8+T比例降低，同時B淋巴細胞亞群CD19+B、CD20+B細胞比例較治療前明顯降低，說明大劑量免疫球蛋白對B淋巴細胞及T淋巴細胞均有良好的調節作用。丙種球蛋白治療復雜型FS效果確切，有可能是通過抑制體內過度活化的細胞免疫功能控制驚厥反復發作。有報道免疫球蛋白可以通過保護神經元、降低神經元死亡率[10]，復雜型FS反復發熱時驚厥發作，有可能導致腦神經損傷，對于合并外周血淋巴細胞亞群免疫功能紊亂的FS患兒，可以考慮使用大劑量免疫球蛋白治療。

綜上所述，復雜型FS患兒機體內同時存在T、B淋巴細胞免疫功能紊亂，但淋巴細胞免疫功能狀態通過何種機制參與患兒的疾病過程仍需進一步研究。免疫球蛋白應用于復雜型FS患兒療效確切，副作用少，不失為臨床治療的一個較好選擇。目前免疫球蛋白應用于FS患兒治療仍未達成共識，且免疫球蛋白屬于血制品，價格昂貴，有一定風險，臨床大規模應用還存在一定困難。本研究為免疫球蛋白應用于復雜型FS患兒提供了實驗室理論依據，對臨床用藥有一定指導意義。