健康人群4年的低劑量CT肺癌篩查結果分析

吳瑞 張仁成 李杰

美國國家肺癌篩查試驗使低劑量CT(Low-dose computed tomography，LDCT)肺癌篩查真正開始臨床應用[1]，但一些亞洲學者包括國內學者將國家肺癌篩查試驗（NLST）的標準應用到亞洲人群時，得出了不一致的結論[2,3]，尤其是女性、不吸煙和輕度吸煙者，因此提議建立適合亞洲人的高危人群標準。我國發布的LDCT肺癌篩查專家共識[4]中對于高危人群的定義及篩查策略參考了國外相關的指南。我們擬在集團公司推行大規模LDCT篩查，前期在一家醫療單位進行了預實驗，依據我國現有指南的標準及城市肺癌篩查技術方案，現報道此隊列開展LDCT篩查4年的結果。

1 材料與方法

1.1 篩查對象 選擇2014年12月～2017年12月某醫療單位職工在我院行LDCT肺癌篩查者，檢查者均簽署知情同意書；排除既往肺腫瘤史者；未對年齡和吸煙史作限制。最終，年齡≥40歲者有748例在2014年12月完成了基線篩查，年齡40～86歲，平均（57.8±12.7）歲，其中男208例（27.8%），女540例（72.2%）；733例在2015年12月（第2年）完成第2輪篩查；676例在2017年12月（第4年）完成第3輪篩查（見表1）。而年齡＜40歲的員工中，532例在2014年12月完成基線篩查，其中男110例（20.7%），女 422例（79.3%）；407例在 2017年12月（第4年）完成第2輪篩查。4年內共1 280例至少完成一輪篩查。

1.2 分組 按照我國LDCT肺癌篩查專家共識高危人群定義年齡50～75歲的標準，將年齡≥40歲的對象分為40～49歲、50～75歲、＞75歲3組進行分析；由于篩查對象為醫護人員，其中女性占多數且絕大多數不吸煙，因此各年齡組中僅按性別分為男性、女性兩個亞組作對比。

1.3 CT掃描 采用西門子Somatom Definition AS 64排螺旋CT掃描儀，被檢者在吸氣末單次屏氣完成掃描，掃描范圍從肺尖至膈底。LDCT掃描參數：管電壓100～120kV，有效管電流時間乘積≤30mAs，螺距1.0，薄層重建層厚1.0mm、層間隔0.8mm。由于受檢者體型不同，平均輻射劑量0.8～1.5mSv。

1.4 影像分析 CT掃描圖像傳入醫學影像存檔與通訊系統（PACS），由6名高年資醫師和2名復核醫師進行觀察和手動測量，采用縱隔窗350/40Hu、肺窗1500/-600Hu。CT篩查主要是發現肺內有無非鈣化結節，包括氣道、肺實質結節及其他可疑病變；要求閱片者記錄結節位置、薄層序號、大小（最大長徑與短徑的平均值）、密度、邊緣形態。根據結節是否遮蓋肺血管，將非鈣化結節分為實性結節、部分實性結節和非實性結節。結節進展的定義：大小增大（任意徑線至少超過2mm）、密度改變、出現淋巴結增大。被檢者確診為肺癌或其他疾病，記錄確診時間、手術情況、病理類型。

1.5 管理策略 本項目參照了城市癌癥早診早治項目—肺癌篩查技術方案。陽性：①基線LDCT發現≥5mm的實性或部分實性結節或≥8mm的非實性結節、氣道病變或其他可疑病變；②年度新發氣道病變和非鈣化結節。半陽性：實性或部分實性結節＜5mm，或非實性結節＜8mm。

隨訪流程：①基線篩查陰性或半陽性、年度復查陰性或結節無變化，進入下年度篩查；②基線篩查陽性者3個月后CT復查，若增大經多學科會診確定是否臨床干預，無需干預則年度復查；陽性結節≥15mm經抗炎、1個月后復查，若結節消失則進入年度復查，部分吸收則再經3個月復查，縮小或消失進入下年度復查，否則進行臨床干預；③年度新發≤3mm結節6個月后復查，新發＞3mm結節3個月后復查，若增大則進行干預，部分吸收則6個月后復查，復查增大進行干預，否則進入年度復查；④氣道病變：基線和年度發現的氣道結節1個月后CT復查，仍存在的結節及其他氣道管壁管腔異常則行支氣管鏡檢查。

1.6 統計學方法 使用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料以率表示；組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

年齡≥40歲的篩查對象完成基線（748例）、第2年（733例）、第4年（676例）共3輪篩查，各年齡組、性別亞組肺結節、肺癌檢出情況見表1、2。基線、第2年、第4年篩查中女性占比各為72.2%、71.6%、72.2%，各年齡組間差異無統計學意義（P值分別為0.336、0.138、0.248）。基線篩查中 271 例（36.2%）共檢出330個非鈣化結節，200例有單發結節，71例有2個以上結節；173例（23.1%）檢出實性結節，10例（1.3%）檢出部分實性結節，84例（11.2%）檢出非實性結節，4例（0.5%）檢出氣道結節；82.7%（273/330）的結節大小＜5mm，見表1。男性、女性總體結節檢出率無統計學差異（P=0.967）。各年齡組的總體結節檢出率（P=0.001）和實性結節檢出率（P=0.048）差異有統計學意義，隨著年齡增大，總體結節和實性結節檢出增多，而各年齡組非實性結節檢出率差異無統計學意義（P=0.212）。第2年和第4年篩查中各年齡組、性別亞組肺結節檢出率與基線相似，全部新發結節≤3mm，96%篩查對象結節無變化。

年齡≥40歲被檢者3輪篩查共檢出肺癌20例（其中1例為多發癌）、癌前病變2例，3輪肺癌檢出率分別為1.3%、1.1%、0.4%，間隔期確診肺癌2例。其中，男8例，女14例，性別間差異無統計學意義（P=0.363）；年齡 45～83 歲，平均（66.1±13.4）歲，各年齡組性別亞組間肺癌檢出率差異無統計學意義（P＞0.05），女性各年齡組肺癌檢出率差異無統計學意義（P=0.522），男性組間差異有統計學意義（P=0.011），隨年齡增大肺癌檢出率增高。確診肺癌和癌前病變22例，共23個瘤灶，2個不典型腺瘤樣增生，8個原位腺癌，2個微浸潤腺癌，10個浸潤性腺癌，僅1個為鱗癌；18個行胸腔鏡手術切除，瘤灶平均11.4mm，I期肺癌14例（60.9%）。經回顧性分析23個瘤灶均在基線CT上顯示，18個位于上葉，4個位于下葉，1個為支氣管腔內病灶（見圖1）；其中5個瘤灶為實性結節，5個為部分實性結節，13個為非實性密度結節。追查確診肺癌患者病史，2個男性分別為輕度、重度吸煙者，2例有家族腫瘤史。隨訪中2例因肺癌死亡（CT檢查見圖2）。

年齡＜40歲篩查對象中2例女性檢出肺癌，手術證實為原位腺癌，2例因其他原因在間隔期確診為浸潤性腺癌（見圖3）。

表1 ≥40歲篩查對象不同篩查輪次中各年齡組、性別亞組肺結節檢出比較（例）

表2 篩查對象檢出陽性結節、結節變化、肺癌及分期（例）

圖1 女性，81歲，基線CT顯示右上葉前段支氣管腔內結節（箭頭所示），第二年復查明顯增大，支氣管鏡證實為腺癌

圖2 男性，56歲，重度吸煙者，右上葉后段實性結節，大小9mm，基線CT發現后患者未定期復查，因出現胸痛就診，活檢證實鱗癌7個月后死亡

圖3 女性，32歲，右上葉非實性結節，間隔16個月后復查增大，手術病理為浸潤性腺癌

3 討論

肺癌篩查的目標人群應當是高危人群，這樣可以降低無效篩查和對人群的輻射損害。多數歐美試驗和指南將50～75歲和中重度吸煙（≥20包/年）作為主要高危因素。吸煙是肺癌最主要的危險因素，吸煙越多、煙齡越長，患肺癌的風險也越高，即使是戒煙的人群，其風險也高于不吸煙人群；此外，被動二手煙也使得不吸煙人群的風險增高。Kumar等[5]研究顯示，亞洲肺癌患者中符合NLST篩查標準的比例與NLST沒有差別，表明吸煙仍是亞洲肺癌患者最嚴重的危險因素。高齡是另一個確定的高危因素，這也在我們男性篩查對象中得到驗證，各年齡組男性篩查對象隨年齡增長，肺癌檢出率隨之增高。

但一些研究顯示，亞洲人群的高危定義與歐美高危模型存在差別，尤其是后者不吸煙的低危人群。Wu等[2]研究表明NLST標準在臺灣是無效的，符合NLST標準的高危組基線僅檢出1例肺癌，而使用肺癌家族史、女性兩個風險因素則更好地提高了篩查效率。Yi等[3]按照NLST和歐洲的高危標準篩查亞洲人群，高危組與非高危組肺癌檢出率和生存率無統計學差異，不吸煙女性中檢出的肺癌均為腺癌，77%是部分實性和磨玻璃結節；我們的結果與之相符，本組年齡≥40歲的不吸煙女性，檢出的肺癌均為腺癌，大部分為非實性，各年齡組肺癌檢出率無統計學差異。40歲以上亞洲女性，肺腺癌患病率高于其他地區，有分析指出這可能與環境中空氣污染、通風不良的油煙暴露、被動吸煙及亞洲女性基因突變相關[6]，因此除高齡、吸煙等，還應考慮其他可以量化的高危因素，來確定適合于此類人群的篩查策略。

本組≥40歲者基線篩查時肺癌檢出率為1.3%，與國內唐威等[7]報道相符，肺結節檢出率約36.2%，略高于一些國內基線篩查的報道。文獻分析非隨機的隊列研究中肺癌檢出率往往偏高，其中混雜了病程長短偏倚和過度診斷偏倚，也與篩查對象的選擇偏倚及篩查方案相關。本組中篩查對象為醫護人員，患病后更傾向于選擇手術而非隨訪，雖然篩查方案中設定非實性結節陽性閾值為8mm，但6例8mm以下非實性結節均在檢出后選擇手術切除。本組在第4年篩查時肺癌的檢出率為0.4%，可能反映了我們的篩查對象真實的肺癌發病率，也與國內文獻報道相符合。

腺癌是篩查檢出的主要病理類型，早期發現早期治療可獲得良好的效果，其中一些病理亞型在術后無需進行放化療，以AAH、AIS、MIA為代表，多表現為非實性結節或以磨玻璃為主的部分實性結節。Yankelevitz等[8]研究結果表明，任何大小的純磨玻璃結節以12個月的間隔進行隨訪是安全的；Henschke等[9]在篩查中發現，部分實性肺癌均從磨玻璃結節進展而來，提示它們屬于腫瘤的不同進程，此類腫瘤也可能為浸潤性肺癌，目前臨床上尚缺乏統一的處理規范，因此管理非實性結節應謹慎。

回顧分析本組≥40歲篩查對象23個瘤灶，均在基線CT中顯示，提示應重視基線篩查及對基線檢出肺結節的管理，根據結節的CT形態特征，嚴格按照相關方案和指南，積極開展多學科協作，確定隨訪頻率和間隔，防止因被檢者依從性差而造成診斷延誤，但也應減少對良性病變的有創干預。

我們的篩查在單一醫療中心進行且數量較小，因此存在選擇性偏倚，需要開展大規模的篩查或聯合其他醫院來擴展篩查；其次，并非所有的肺結節都選擇手術或得到病理證實，因此篩查對象肺癌的患病率仍然未知；由于診斷醫生水平導致的漏診誤診，也需要在更長時間的隨訪中發現。