重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥胸腔灌注治療晚期非鱗NSCLC伴惡性胸腔積液的療效研究

丁少波 蔡彥敏 鐘李青 謝家隆 何瑞榮 吳雪婷 梁寶方

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最常見的組織學(xué)類型, 可進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌, 其中腺癌和大細(xì)胞癌為非鱗狀細(xì)胞癌(以下簡(jiǎn)稱非鱗), 非鱗NSCLC約占肺癌的45%左右［1］。惡性胸腔積液(malignant pleural effusion, MPE)在晚期非鱗NSCLC患者中具有較高的發(fā)生率, 可達(dá)24%～42%［2］。伴MPE的晚期非鱗NSCLC患者由于胸膜的屏障作用, 單純?nèi)砘熜Ч睿?］,而通過胸腔內(nèi)注藥可以在局部直接殺滅癌細(xì)胞、刺激漿膜造成間皮細(xì)胞纖維化, 進(jìn)而控制胸腔積液、阻止胸腔積液的滲出［4］。為探討重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥胸腔灌注治療晚期非鱗狀細(xì)胞癌伴MPE的臨床療效, 作者選取所在醫(yī)院中2015年7月～2017年1月接收的140例符合要求患者進(jìn)行分組研究, 分別給予胸腔穿刺閉式引流治療與重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥胸腔灌注治療, 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月～2017年1月在腫瘤科進(jìn)行治療的140例Ⅲ、Ⅳ期非鱗NSCLC伴MPE患者, 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組與對(duì)照組, 每組70例。觀察組中, 男48例, 女22例；年齡51～77歲, 平均年齡(63.8±6.9)歲；TNM分期：Ⅲ期 27例, Ⅳ期43例。對(duì)照組中, 男45例, 女25例；年齡50～75歲, 平均年齡(62.9±8.2)歲；TNM分期：Ⅲ期29例, Ⅳ期41例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意, 所有患者均自愿參加本研究, 并簽署知情同意書。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、TNM分期等一般資料比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅲ、Ⅳ期非鱗NSCLC患者, 原發(fā)腫瘤有病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；②伴中、大量MPE,胸腔積液經(jīng)CT或者B超診斷, 經(jīng)細(xì)胞學(xué)證實(shí)胸水內(nèi)有腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移；③患者一般情況較好, KPS評(píng)分≥60分, 能耐受胸腔穿刺；④預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；⑤患者知情同意, 簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肝、腎等重要臟器功能不全；②其他部位惡性腫瘤或其他嚴(yán)重的內(nèi)外科疾病；③重組人血管內(nèi)皮抑制素應(yīng)用禁忌證；④妊娠或哺乳期婦女；⑤同期參加其他臨床試驗(yàn)研究者。中止或脫落標(biāo)準(zhǔn)：①患者退出研究或失訪；②未按既定方案診療；③研究期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；④資料不全, 影響指標(biāo)評(píng)價(jià)者。

1.3 治療方法 兩組患者均予以常規(guī)化療方案(GP或TP方案)。在全身化療的基礎(chǔ)上針對(duì)胸腔積液予以如下治療措施。

1.3.1 對(duì)照組 患者行B超定位, 采用胸腔穿刺留置S型引流管行閉式引流, 此外對(duì)于胸腔積液不采用其他藥物治療措施。

1.3.2 觀察組 給予重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥胸腔灌注治療。患者者首先行B超定位, 采用胸腔穿刺留置S型引流管行閉式引流。首日引流量以≤1000 ml為宜, 視患者情況逐日增加引流量, 充分引流至24 h引流量＜100 ml, CT或者B超提示積液基本消失。再經(jīng)導(dǎo)管向胸腔內(nèi)灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名：恩度, 山東先聲麥得津生物制藥有限公司, 規(guī)格：15 mg/支)60 mg, 然后封閉中心靜脈導(dǎo)管；注藥后2 h內(nèi), 囑患者緩慢變換體位, 以利于藥物充分作用,閉管24 h后開放引流, 1周后重復(fù)給藥1次, 連續(xù)治療3周。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 近期客觀療效 治療3周后, 復(fù)查胸部超聲, 參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RICIST)中不可評(píng)估病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)：胸水消失, 癥狀緩解并至少維持＞4周；部分緩解(PR)：胸水顯著減少＞50%, 癥狀緩解并維持＞4周；穩(wěn)定(SD)：胸水減少＜50%, 癥狀部分緩解；無效(PD)：胸水無減少或增加。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 隨訪及患者生存情況 每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行1次隨訪, 記錄患者的生存情況。OS自治療第1天起, 至患者死亡或者隨訪截止時(shí)間；PFS自治療第1天起, 至有記錄的治療失敗(局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡)或者隨訪截止時(shí)間。

1.4.3 KPS評(píng)分 分別于治療前、治療3周后按照Karnofsky標(biāo)準(zhǔn)［5］進(jìn)行KPS評(píng)分, 記錄患者治療前后的KPS評(píng)分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算中位OS及PFS, 并經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期客觀療效 研究期間, 對(duì)照組2例患者失訪, 觀察組1例患者退出研究, 1例患者未按既定方案診療；兩組有效受試者均為68例。按照RICIST標(biāo)準(zhǔn), 觀察組患者的有效率66.18%顯著高于對(duì)照組的35.29%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.97, P＜0.05)。見表 1。

2.2 生存期 隨訪至2017年12月底, 觀察組中位PFS、中位OS均長(zhǎng)于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 KPS評(píng)分 治療前, 兩組KPS評(píng)分比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.51, P＞0.05)。治療后, 觀察組和對(duì)照組KPS評(píng)分均高于治療前, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.47、3.38,P＞0.05)；且觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=11.81, P＜0.05)。見表 3。

表1 兩組患者近期客觀療效比較［n(%), %］

表2 兩組患者PFS及OS比較

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較( x-±s, 分)

3 討論

本文研究結(jié)果顯示, 觀察組患者的有效率顯著高于對(duì)照組(P＜0.05), 提示在近期客觀療效方面, 觀察組具有更佳的MPE治療效果。治療3周后, 治療后, 兩組KPS評(píng)分均高于治療前, 且觀察組KPS評(píng)分高于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 表明觀察組能夠更加有效地改善患者的生存質(zhì)量。隨訪結(jié)果顯示, 觀察組中位PFS、中位OS均長(zhǎng)于對(duì)照組(P＜0.05), 提示觀察組患者具有更長(zhǎng)的生存期。在不良反應(yīng)方面, 主要為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肝功能損害, 分析這與系統(tǒng)化療有關(guān)［6-9］, 顯示盡管觀察組增加了重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥胸腔灌注治療, 但并未由此增加不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度, 提示重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥胸腔灌注治療具有較高的安全性, 但該研究時(shí)限較短, 長(zhǎng)期安全性有待進(jìn)一步研究［10-12］。

綜上所述, 重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥胸腔灌注治療晚期非鱗NSCLC伴MPE患者具有較好的效果, 有效消除或緩解了MPE, 改善了患者的生活質(zhì)量, 延長(zhǎng)了患者的生存期, 且具有較高的安全性, 這對(duì)于晚期非鱗NSCLC伴MPE患者的臨床治療具有一定的借鑒和參考價(jià)值。