不同病程超重T2DM患者加用沙格列汀治療后臨床療效及安全性觀察

張 萍，潘天榮，杜益君，鐘 興

2013年調查數據顯示我國成人糖尿病患病率為11.6%[1]，呈快速發展的趨勢。2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)除血糖異常外，往往同時伴有血壓、血脂、體重等代謝指標的異常。肥胖和T2DM常常并存，體重指數與T2DM具有明確的相關性[2]。 胰島β細胞功能衰退和胰島素抵抗是T2DM發病的主要機制。其中，胰島β細胞功能進行性減退表現更加明顯[3]。研究[4]表明，糖尿病早期胰島β細胞功能損害是可逆的，積極有效降糖可改善胰島β細胞功能。但傳統的具有保護胰島β細胞的降糖藥物，往往存在低血糖、繼發性失效或體重增加等不良反應。DDP-4抑制劑能促進β細胞新生，抑制其凋亡，同時也可調節α細胞抑制胰高糖素生成，達到雙重調控作用。且兼具有低血糖風險小、降低血壓、血脂，不增加患者體重等作用[5]，是目前T2DM治療的新靶點。該研究旨在了解對于不同病程的T2DM患者二甲雙胍血糖控制不佳加用沙格列汀的臨床療效和安全性。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2015年9月～2017年2月安徽醫科大學第二附屬醫院內分泌科門診單藥二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者70例。依據患者病程分為短病程組(病程≤3年)和長病程組(病程>3年)，每組35例，入選標準：① 所有入選患者為口服二甲雙胍≥1 500 mg 3個月以上，體重指數(BMI)≥24 kg/m2，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)7.0%～10.0%；② 年齡18～65歲。排除標準：① 1型糖尿病；② 合并糖尿病急性并發癥、應激、感染、心衰等情況；③ 肝腎疾病：ALT/AST高于正常上限2.5倍，膽紅素高于正常上限1.5倍；血肌酐>106 μmol/L；④ 妊娠及近期計劃妊娠者。

1.2方法所有患者接受健康教育，強調飲食控制及每日活動量的相對穩定。受試者在繼續口服二甲雙胍基礎上加用沙格列汀(安立澤5 mg/片，阿斯利康制藥有限公司，批號AAA3608)5 mg/d，早晨餐前口服，治療24周。原先口服降壓調脂藥患者繼續原方案用藥。

1.3觀察指標由專人于治療前后測定患者的身高、體質量，采靜脈血測定空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)、HbA1c、空腹胰島素(fasting insulin，Fins)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-c)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic pressure，DBP)。上述指標分別采用如下實驗室方法進行檢測：FBG、2hPG為己糖激酶法，HbA1c為低壓液相色譜法，Fins為電化學發光法，TG為酶法，TC為終點法，LDL-c為免疫比濁法。

血糖控制目標為空腹血糖≤6.0 mmol/L，餐后2 h及睡前血糖≤8.0 mmol/L，血糖≤3.9 mmol/L伴或不伴心慌、出汗、手抖為低血糖。當出現不同程度的意識障礙時為嚴重低血糖。研究對象每4～6周隨訪一次，記錄低血糖情況及藥物其他不良反應。

至隨訪結束時，短病程組因經濟原因停用1例，長病程組失訪1例，比較68例患者治療前后的FBG、2hPG、HbA1c、穩態模型β細胞功能指數(homeostatic model islet β-cell function index,HOMA-β)、穩態模型胰島素抵抗指數(homeostatic model insulin resistance index,HOMA-IR)。同時比較患者治療前后BMI、SBP、DBP、TG、TC、LDL-c變化，統計不良反應。HOMA-β =20×Fins/(FPG-3.5)，HOMA-IR=FPG×Fins/22.5，BMI=體質量/身高2。

2 結果

2.1臨床基線資料比較兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、TG、TCH、LDL-c、HOMA-IR、SBP、DBP、BMI等基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，短病程組HOMA-β高于長病程組(P<0.01)。見表1。

2.2臨床療效比較治療后，兩組FBG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、BMI、SBP下降， HOMA-β升高 (P<0.05)；與長病程組相比，短病程組FBG、2 hPG、HbA1c 降低更明顯， HOMA-β升高更為顯著(P<0.01)。見表2。

2.3安全性比較短病程組低血糖發生率大于長病程組(P<0.05)，兩組均無嚴重低血糖事件發生。不良反應為消化道癥狀和急性上呼吸道感染，發生率差異無統計學意義(P>0.05)，程度較輕，自行或通過對癥處理后改善。兩組均無急性胰腺炎發生。見表3。

3 討論

T2DM是一種進展性疾病，隨著糖尿病病程的延長，胰島β細胞功能呈進行性衰退。血糖的升高會加速胰島β細胞功能衰退的進程，早期降糖是治療T2DM保護胰島β細胞功能的關鍵[6]。肥胖可致胰島素抵抗，是T2DM發病的重要危險因素[7]。T2DM除血糖升高外，往往同時存在高血壓、高血脂、超重等代謝指標的異常。傳統的口服降糖藥物在降糖的同時無法解決胰島功能進行性衰退的問題，甚至會誘導胰島β細胞凋亡，加速衰退進程。此外，還可能帶來體重增加及低血糖發生風險[8]。因此，如果一種口服藥物在降糖治療同時，還兼具有保護胰島β細胞功能、降壓調脂作用，且不增加患者體重，低血糖發生風險低，無疑會為T2DM患者帶來更多的獲益。

表1 兩組治療前后及組間糖代謝、胰島功能指標比較

與治療前比較：*P<0.05，**P<0.01； 與長病程比較：△P<0.05，△△P<0.01

表2 兩組治療前后及組間體質量、血壓、血脂代謝指標比較

與治療前比較：**P<0.01

表3 低血糖及其他不良反應

二甲雙胍具有降低肝糖輸出、改善外周組織對胰島素敏感性的作用，一直被國內外多個指南推薦作為一線基礎口服降糖藥物。但隨著糖尿病病程的延長，胰島功能呈進行性減退，二甲雙胍單藥治療常不足以維持血糖控制達標，需聯合使用其他藥物降糖。在選擇聯合治療時要盡量考慮作用機制互補的降糖藥物。

沙格列汀為DPP-4抑制劑，具有雙重調節血糖的作用，一方面，可促進β細胞新生，抑制其凋亡，從而達到促進胰島素的合成與釋放、保護胰島β細胞功能的作用；另一方面，沙格列汀也可作用于α細胞，抑制胰高糖素的分泌，抑制葡萄糖輸出[5]。并且，DPP-4抑制劑為葡萄糖濃度依賴性促進胰島素分泌，低血糖風險小，不增加患者體重，為目前臨床上與二甲雙胍聯合治療的最常用降糖藥物。

朱鳳 等[9]研究顯示沙格列汀5 mg/d治療24周HbA1c降低1.4%，降糖效果與格列美脲療效相當。另一項52周的臨床研究[10]數據得出了DPP-4抑制劑降糖療效優于磺脲類降糖藥物的結論，并且低血糖的發生率和對體重的控制DPP-4抑制劑也顯著優于磺脲類藥物。在本研究中，統計結果顯示兩組患者血糖及HbA1c均較治療前明顯下降，且無嚴重低血糖發生，降糖療效及安全性與上述報道一致。Poucher et al[11]研究結果顯示將沙格列汀用于治療糖尿病小鼠，第1天即增加胰島β細胞數量，第11天胰島β細胞數量明顯增加。Aaboe et al[12]研究顯示，維格列汀能增加胰島β細胞功能指數并且降低前胰島素原與胰島素的比值。本研究也顯示，無論病程長短，治療后兩組患者的HOMA-β 均有顯著提高，提示DPP-4 抑制劑具有改善胰島β細胞功能的作用。且短病程組HOMA-β改善情況優于長病程組，證實了胰島β細胞早期損傷具有可逆性，DPP-4 抑制劑越早啟用，降低血糖及胰島β細胞功能改善效果越明顯。

既往多數研究總體報道，DPP-4抑制劑除降糖之外還兼有降壓、調脂的作用，且不增加胰腺癌、感染、骨折和總體心血管事件的風險，對體重影響大多數報道呈中性效果[13-15]。本研究顯示，兩組治療后收縮壓及三酰甘油較前降低，證明了沙格列汀的降壓調脂效果。使用沙格列汀后患者體重較治療前下降，除沙格列汀本身的作用外，可能還得益于二甲雙胍控制體重的作用，另一方面，在患者規律隨訪過程中，給予了患者積極有效的糖尿病飲食及運動指導，亦能使體重有進一步下降。不良反應方面，兩組的低血糖、胃腸道反應等不良反應發生率均較低，兩組均為無嚴重低血糖事件發生，提示了DPP-4 抑制劑臨床使用的安全性。