鐵代謝指標對缺鐵性貧血的診斷性能評估

夏紅燈，胡天鈺，史德寶，呂禮應，李 濤

缺鐵性貧血(iron deficiency anemia,IDA)是貧血中較為常見的一種類型，為體內鐵攝入減少、鐵丟失過多、鐵需求增加引起的體內鐵儲備耗竭，導致血紅蛋白合成減少，呈小細胞低色素性貧血[1]。骨髓細胞學檢查結合鐵染色是臨床診斷鐵缺乏的金標準，但該法需行骨髓穿刺，技術要求較高，損傷性大，檢查耗時，患者依從性較差[2]。近年來，鐵代謝指標在臨床上應用廣泛，包括血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)、血清鐵(serum iron,SI)、血清轉鐵蛋白(serum transferrin,STF)、轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TS)、不飽和鐵結合力(unsaturated iron binding capacity,UIBC)、總鐵結合力(total iron binding capacity,TIBC)、可溶性轉鐵蛋白受體(soluble transferrin receptors,sTfR)，可幫助判斷和評價鐵在機體內的代謝、儲存和利用等及IDA的療效監測，簡單易行。以往研究[3-5]關注較多的是鐵代謝指標協助IDA與其他類型貧血的鑒別診斷。該研究以鐵染色作為IDA診斷標準，分析鐵代謝結合血常規指標在IDA中的臨床應用價值，評估鐵代謝指標對IDA的診斷性能。

1 材料與方法

1.1病例資料收集安徽醫科大學第一附屬醫院2015年1月1日～2016年12月30日，血常規檢查后，懷疑IDA并行骨髓穿刺鐵染色，后被診斷為IDA患者，且進行鐵代謝檢測患者102例，其中男36例，女66例，年齡15～85歲，中位年齡47歲。健康對照為2016年4月～2016年8月行健康體檢者，共57例，其中男30例，女27例，年齡22～69歲，中位年齡43歲，均無貧血史，且血紅蛋白(hemoglobin，Hb)>120 g/L。

1.2儀器與試劑鐵代謝指標檢測采用Modular DPP全自動生化分析儀(瑞士Roche公司)；血常規檢測采用全自動血細胞分析儀(日本system公司)；檢測中所使用檢測試劑、校準品及質控品均為儀器廠家配套試劑。SI、UIBC檢測采用比色法，STF、FER、sTfR檢測采用免疫比濁法。TIBC與TS 為計算項目，其中TIBC=UIBC+SI；TS=SI/TIBC×100%。

1.3統計學處理采用IBM公司SPSS 20.0軟件進行分析，連續型變量通過Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗檢查數據正態性，以P>0.05表示數據呈正態分布。偏態分布資料用中位數(四分位數)[M(P25，P75)]表示。兩組間比較，采用獨立樣本Mann-Whitney U檢驗。應用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析各鐵代謝指標診斷IDA的曲線下面積(the weighted area under the cueve,AUC)，計算各點數據，采用最小距離法獲得診斷IDA的最佳臨界點(cut-off value)，計算最佳臨界點時，各指標的靈敏度、特異性、陽性擬然比、陰性擬然比、陽性預測值、陰性預測值。指標聯合診斷采用Binary Logistic回歸分析后，進行ROC曲線分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1研究個體的臨床及生物學特征表1顯示IDA組和健康對照組臨床及生物學特征。IDA組和健康對照組年齡間差異無統計學意義(Z=3 012.5，P=0.705)；IDA組紅細胞(red blood cell,RBC)、Hb、血細胞壓積(hematocrit,Hct)均小于健康對照組(Z=5 789、5 814、 5 814，P<0.001)；平均紅細胞體積(mean corpuscular volume,MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin,MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration,MCHC)均小于健康對照組(Z=657、403、224，P<0.001)；紅細胞分布寬度(red cell distribution width,RDW)大于健康對照組(Z=47.5，P<0.001)。IDA組呈小細胞低色素性貧血。結果顯示，兩組間STF、TIBC間差異無統計學意義(P=0.262、0.208)；SF及SI、TS均小于健康對照組(Z=5 286、5 699、5 651，P<0.001)；UIBC、sTfR均大于健康對照組(Z=709、190，P<0.001)。

表1 研究個體的臨床及生物學特征[M(P25，P75)]

2.2各鐵代謝指標診斷IDA的價值表2和圖1顯示，SF、SI、TS、sTfR、UIBC、TIBC、STF鐵代謝相關指標對IDA診斷的ROC曲線相關參數，包括靈敏度、特異性、陽性擬然比、陰性擬然比、陽性預測值、陰性預測值，最佳臨界點采用最小距離法確定，兼顧靈敏度和特異性最大。SI的AUC面積最大為0.980(0.956～1.000)，其次為TS 0.972(0.945～0.999)、sTfR 0.967(0.937～0.997)，而TIBC及 STF最小分別為0.560(0.473～0.648)、0.554(0.466～0.642)，SF、UIBC中等分別為0.909(0.865～0.954)、 0.878(0.824～0.932)。當SI臨界值為9.95 μmol/L時，敏感性及特異性最大分別為0.961、0.982。陽性預測值上，TS最高為0.989，其次為SI及sTfR，分別為0.980、0.979；陰性預測值上，SI最高為0.932，其次為TS及sTfR，分別為0.918、0.872。陽性擬然比方面，SI最高為53.389，且SI的陰性擬然比最低為0.039 7。采用Binary Logistic回歸分析后，7個鐵代謝指標聯合診斷IDA結果顯示，AUC面積達0.990(0.977～1.000)，特異性升高至0.992，陽性擬然比為118.872，診斷性能明顯升高。

3 討論

IDA是臨床常見疾病，是小細胞低色素性貧血的常見類型，其診斷依據臨床結合實驗室的綜合判斷。骨髓鐵染色是反映儲存鐵的金標準，但是該檢查需行骨髓穿刺，創傷較大，患者接受程度較差，不宜作為常規檢查和療效監測指標[2]，且在感染時，RBC利用鐵能力降低，導致細胞外鐵正常，內鐵堆集影響結果判斷，用于IDA診斷靈敏性較差。因而有必要尋找能夠較敏感反映機體缺鐵，且方便復查監測病情發展的實驗室指標，以及時正確診斷并予以指導。本研究收集骨髓鐵染色診斷的IDA患者102例，與57例健康無貧血個體進行比較，分析鐵代謝指標及血常規指標在IDA中的臨床應用價值，以及鐵代謝指標對IDA的診斷性能。

IDA組RBC、Hb、Hct均小于健康對照組，為貧血的特征表現，RDW明顯高于健康對照組，且MCV、MCH、MCHC均小于健康對照組，提示為小細胞低色素性貧血，懷疑IDA。此時患者應行鐵代謝檢查，SI、SF及TS均小于健康對照組，提示IDA患者儲存鐵減少；而UIBC、sTfR均大于健康對照組。 ROC曲線分析，SI的敏感性最高達0.961，陰性預測值為0.932，陰性擬然比為0.039 7，可見SI為反映IDA儲存鐵的靈敏指標，可較靈敏地排除IDA的診斷；且其特異性最高達0.982，陽性擬然比最高達53.389，也為IDA較好的診斷指標。TS通常認為是動用鐵的最好指標，為轉鐵蛋白飽和度，即血清鐵/血清總鐵結合力×100%。本研究中，TS的AUC為0.972(0.945～0.999)，當TS的最佳臨界值為19.10%附近時，敏感性和特異性分別為0.951、0965。sTfR是細胞膜上的一種跨膜糖蛋白，能特異性地與血漿中攜帶鐵的STF結合并經受體介導的胞飲作用將鐵轉移至細胞內[6]。幼紅細胞在成熟過程中，膜STF逐漸減少，并經水解被釋放入血中而成為sTfR，sTfR的表達在mRNA水平受鐵的負反饋調節，在儲存鐵耗竭后至貧血產生的過程中，各項鐵代謝指標尚未明顯變化時，sTfR已開始升高，其不僅能敏感地反映骨髓RBC生成過程中缺鐵的程度，并于體內鐵儲存狀態密切相關，不受炎癥、腫瘤和肝臟疾病的影響，穩定可靠[7]。Skikne et al[8]研究發現，在儲存鐵減少階段，sTfR就會升高，隨著儲存鐵的進一步耗竭導致組織缺鐵時，sTfR升高更加迅速明顯，并與組織缺鐵的嚴重程度呈正相關。當sTfR的最佳臨界值為4.245 mg/L附近時，其敏感性、特異性分別為0.922、0.965。此兩者指標的特異性均較高，陽性擬然比分別達27.171、26.343，也可作為IDA診斷較好指標，與相關文獻[6,9]研究結果相似。

表2 鐵代謝指標診斷IDA的相關參數

圖1 鐵代謝指標診斷IDA的ROC曲線

SF是反映機體儲存鐵最敏感的指標，但其同時也是一種急性時相反應蛋白，在炎癥狀態或腫瘤等影響下也會升高，從而影響其缺鐵的敏感性及特異性。本研究中，SF在最佳臨界點29 μg/L時，敏感性較低為0.775，特異性及陽性預測值尚可分別達0.895、0.929，可作為輔助診斷指標。UIBC與SF相似，敏感性較低，特異性及陽性預測值分別為0.877、0.921，也可輔助診斷IDA。

STF為血漿中主要含鐵蛋白，負責運輸由紅細胞降解釋放的鐵和從消化道吸收的鐵，其由肝臟中的合成受鐵代謝的影響，鐵缺乏導致合成增加，鐵負荷過重則合成降低，但STF又是一種急性期反應蛋白，也就是說在炎癥和惡性疾病時其血清濃度會降低[9]。本研究中，STF與TIBC的AUC面積最低，分別為0.554(0.466～0.642)、0.560(0.473～0.648)，敏感性及特異性也均較低。IDA組與健康對照組的STF及TIBC差異無統計學意義，但IDA患者鐵缺乏，TIBC及STF均應升高，而本研究中并未顯示差異，可能和所選病例自身狀況相關。IDA患者在鐵劑治療后，相應地STF及TIBC應降至正常范圍，故雖然研究顯示STF及TIBC 診斷IDA性能不佳，但仍可作為IDA療效監測指標。聯合7個鐵代謝指標診斷IDA，AUC面積升高達0.990(0.977～1.000)，特異性升高至0.992，陽性擬然比為118.872，診斷性能明顯升高。