血清葉酸、同型半胱氨酸與妊娠期高血壓疾病相關性研究

許雅娟，洪 騰，翟閃閃，柳 蕊，任利單，余艷茹，班彥杰，冉麗敏，胡璐璐

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是妊娠與血壓升高伴隨的一組疾病，可導致全身多器官損害，是導致孕產婦和圍產兒死亡的主要原因，是全球范圍內嚴重威脅母嬰健康的疾病。妊娠期高血壓疾病在我國的發病率為5%～12%[1]，病死率占孕產婦死亡總數的10%～16%[2]，是導致孕產婦死亡的第二大原因。近年來,有研究[3]顯示葉酸、同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平與心腦血管疾病的發生密切相關，可以用來預測心腦血管疾病的發生。HCY升高可導致血管內皮細胞損傷,可能與妊娠期高血壓疾病的發病有關。孕期葉酸的絕對或相對不足或代謝障礙可以導致形成高HCY血癥。該研究通過測定妊娠期高血壓疾病患者血清葉酸、HCY水平，探討其與妊娠期高血壓疾病的關系,期望為妊娠期高血壓疾病的防治提供依據。

1 材料與方法

1.1病例資料選取2016年3月～2017年7月在鄭州大學第三附屬醫院婦產科住院診斷妊娠期高血壓疾病患者215例(觀察組)，年齡18～40歲，孕周在20周以后，診斷標準參見樂杰主編的《婦產科學》第8版[1]；選擇同期正常妊娠孕婦166例為對照組。所有研究對象既往均無原發性高血壓及其他原因引起的繼發性高血壓(腎病綜合征、腎上腺疾病等),無糖尿病病史，無肝臟、腎臟病史，無胃腸道等消化系統疾病，無血液病病史，入組孕婦均為單胎妊娠。

1.2研究方法采用直接化學發光法及酶法測定研究對象外周血血清葉酸、HCY水平；采用問卷方式調查孕期規范化補充葉酸情況，根據是否規范化補充葉酸分為觀察組1(規范化補充葉酸)和觀察組2(未規范化補充葉酸)及對照組1(規范化補充葉酸)和對照組2(未規范化補充葉酸)，分別觀察各組血清葉酸、HCY水平。

規范化補充葉酸是指根據葉酸利用能力給予針對性補充葉酸，未發現風險孕婦自孕前3個月至孕3個月補充葉酸400 μg/d，低風險、中度及高度風險孕婦自孕前3個月起或收到檢查報告之日起至孕28周補充葉酸800 μg/d，孕28周后至分娩補充400 μg/d。

葉酸利用能力是指使用婦幼分子遺傳醫學檢驗項目專用采樣拭子采集研究對象口腔黏膜上皮細胞，用柱式抽提盒提取樣本DNA，采用Taqman-MGB探針對MTHFR基因C677T、A1298C和MTRR基因A66G三個位點分別進行熒光定量PCR檢測,根據各基因位點功能、純合、雜合及出現頻率，將葉酸利用能力風險等級情況一般分為七級[4]，其中零級為未發現風險，表明葉酸利用能力正常；一級和二級為低度風險，表明葉酸利用能力略差；三級、四級和五級為中度風險，表明葉酸利用能力較差；六級和七級為高度風險，表明葉酸利用能力很差。

2 結果

2.1兩組患者基礎資料的比較觀察組和對照組年齡、孕周、體質量、身高比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 妊娠期高血壓疾病和正常孕婦的一般資料

2.2兩組血清葉酸、HCY水平比較及其相關性觀察組中血清葉酸水平低于對照組(P<0.05);觀察組血清HCY水平高于對照組(P<0.05)。兩組血清HCY水平與血清葉酸水平(觀察組r=-0.389,P<0.05，對照組r=-0.356,P<0.05)均呈負相關。見表2。

表2 妊娠期高血壓疾病和正常孕婦血清葉酸、HCY水平比較

2.3規范化補充葉酸對血清HCY水平影響觀察組規范化補充葉酸的比例19.53%低于對照組66.27%(P<0.05)；觀察組規范化補充葉酸血清葉酸水平高于未規范化補充組(P<0.05)，血清HCY低于未規范化補充組(P<0.05)；對照組組規范化補充血清葉酸水平高于未規范化補充組(P<0.05)，血清HCY低于未規范化補充組(P<0.05)。見表3。

3 討論

妊娠期高血壓疾病是妊娠常見的并發癥。研究[5]表明HCY可使血管內皮細胞受損，導致舒張血管物質減少，而使血管擴張性下降，可導致血壓升高，這可能是導致妊娠期高血壓疾病發生的因素之一。高HCY是心腦血管疾病的一個獨立危險因素。2016年發布的《H型高血壓診斷與治療專家共識》[6]中指出，約有75%高血壓患者伴隨HCY增高，指南建議所有高血壓患者均進行HCY檢測。張軍[7]通過研究發現，妊娠期高血壓疾病孕婦HCY濃度(28.23±1.54)μmol/L比正常孕晚期孕婦(11.23±0.29)μmol/L顯著升高。本研究中妊娠期高血壓疾病組HCY水平約為正常孕婦的2倍。

葉酸在體內不能合成，需從體外補充，葉酸攝入不足或代謝障礙將影響HCY的代謝。葉酸為HCY代謝提供甲基，被認為是目前高HCY血癥致病的潛在治療藥物之一[8]，且孕期使用安全。研究[9]報道葉酸對HCY導致的胎盤血管損傷有保護作用，妊娠中期口服含葉酸維生素可降低子癇前期發生的風險。本研究中正常妊娠組，規范化補充葉酸血清葉酸水平較高，血清HCY較低，未規范化補充組血清葉酸較低，血清HCY較高，且兩者呈負相關，說明孕期規范化補充葉酸可降低HCY水平，防止發生高HCY血癥，可作為預防妊娠期高血壓發生的措施。

MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G是蛋氨酸循環過程中的關鍵酶，MTHFR、MTRR 發生雜合突變可顯著降低MTHFR活性。這三個位點的基因多態性造成對葉酸的利用能力存在差異[10]，影響蛋氨酸循環過程關鍵酶的活性，表現為HCY水平存在差異，孕期應根據葉酸利用能力給予個體化補充葉酸。本研究顯示妊娠期高血壓疾病組中規范化補充與未規范化補充比較，血清葉酸水平較高，血清HCY水平較低，說明規范化補充葉酸，可增加血清葉酸的濃度，預防HCY水平升高，可能對妊娠期高血壓疾病的發生起到預防作用。正常妊娠組規范化補充葉酸的比例(66.27%)高于妊娠期高血壓疾病組(19.53%)，有研究[11]報道河南地區孕期女性葉酸利用能力存在風險的約占73.28%，孕期需要增加葉酸補充量，而在隨訪中發現多數患者僅孕早期預防性補充0.4 mg葉酸，所以應加強孕前和孕期補充葉酸的宣傳和指導，增強孕期規范化補充葉酸的認識，是預防妊娠期高血壓疾病發生的一個保護措施。

表3 規范化補充葉酸與未規范化補充葉酸對血清葉酸、HCY水平影響