脈絡學說構建及其指導血管病變防治藥物的研究

吳以嶺

1 中醫血脈理論的傳承與發展——系統構建脈絡學說

2 脈絡學說的主要研究領域

脈絡學說是研究“脈絡—血管系統病”發生發展規律、基本病理變化、臨床癥候特征、辨證治療用藥的理論。脈絡病變既包括脈絡自身功能結構損傷，又包括致病因素及繼發性臟腑組織病理改變。脈絡學說的主要研究領域是中風(腦血管病)，心痛(心絞痛),真心痛(心肌梗死)，心悸(心律失常)，心積(心力衰竭、心臟擴大)，心痹(風心病)，支飲(肺心病)，脫疽(周圍血管閉塞癥)等嚴重危害人類健康的重大疾病。由此可見，現代醫學所指的重大血管病變在古代文獻中都屬于脈絡學說指導的病變研究范疇。

2.1 脈絡學說的核心理論——“營衛承制調平”

元氣為生命活動的根本動力，宗氣貫心脈而分為營衛之氣，營衛以氣血之體作流通之用，“營在脈中、衛在脈外”(《內經》) ，“營衛不通、血凝不流”(《傷寒病論》) 、“血脈相傳、壅塞不通”(《金匱要略》) 、“損其心者、調其營衛”(《難經》) ，初具脈絡學說的營衛理論之梗概。我們基于“氣—陰陽—五行”學說而提出“承制調平”[1]，承：生命運動自穩態的內在調節機制的高度概括；制：病理狀態時機體自我代償性調節能力；調：“調者和也”，中醫治療學的最高境界；平：中醫治療學的效應目標及效應規律。這四個字在哲學層面上概括了中醫的生命觀、疾病觀、治療觀、預后觀，因此也成為兩個973計劃項目的理論基礎。將“承制調平”與營衛理論相結合，構成脈絡學說的核心理論——“營衛承制調平”: 揭示通過“承”——營衛交會生化的自穩調控機制，或血管病變狀態下“制”——機體代償性自我調節，“調”——“絡以通為用”為總則的通絡干預，重新恢復“平”之效應目標，反映了人體作為復雜巨系統、血管病變作為復雜性疾病，在生理、病理、治療、轉歸不同階段的內在規律。

中醫講究“調”，“調”不同于對抗與替代治療，它追求人體內外環境的和諧平衡，減少病理損傷因素，提高機體保護機制。不平衡時即出現疾病，而通過調營衛、氣血、陰陽，調五臟之氣、氣機氣化、邪正虛實，可重新達到平衡狀態。對于復雜性疾病，從生理、病理、治療不同階段的內在規律，復方中藥通過干預人體的系統效應達到自適應、自調節、自修復、自穩態。

2.2 應用脈絡學說分析調營衛氣血，治療心腦血管病用藥規律

衛主氣屬陽行于脈外，營主血屬陰行于脈內。總結《傷寒雜病論》中調營衛氣血方藥治療血管病變的用藥規律，指導藥物研發。

3 脈絡學說指導藥物研發的實踐

在脈絡學說的指導下進行藥物研發，針對冠心病和腦梗死研發了通心絡膠囊，針對心律失常研發了參松養心膠囊，針對心力衰竭研發了芪藶強心膠囊，具體的研究思路圖見圖1～圖3。

圖1 脈絡學說指導通心絡膠囊的研制

3.1 治療缺血性心腦血管病

3.1.1 保護血管，減少心律失常發生 在導致急性心血管事件的罪犯病變中，70%的動脈斑塊破裂發生在狹窄程度<50%的患者中，斑塊易損性已成為獨立于管腔狹窄之外的導致急性心肌梗死的重要發病因素。實驗研究顯示，通心絡膠囊能夠降低兔易損斑塊破裂率，降低脂質含量，保護血管；能夠通過保護心肌微血管，增加缺血區微血管密度，保護微血管內皮細胞超微結構，減少微血管內皮細胞凋亡，保護內皮細胞緊密連接蛋白，保護內皮屏障功能，改善內皮細胞分泌功能[重組人血管生成素樣蛋白4(ANGPTL4)、血管內皮生長因子(VEGF)、重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、正神經調節蛋白-1(NRG-1)]，激活NRG-1途徑、過氧化物酶體增殖因子活化受體A-重組人血管生成素樣蛋白4(PPARa-ANGPTL4)途徑、分裂原活化抑制劑/細胞外信號調節激酶(MEK/ERK)通路、再灌注損傷挽救激酶(RISK)通路、環磷酸腺苷依賴的蛋白激酶/環磷酸腺苷應答元件結合蛋白(PKA/CREB)、磷酯酰肌醇3 激酶/絲氨酸(蘇氨酸)蛋白激酶(PI3K/Akt)通路，抑制生存活化因子增強(SAFE)通路，保護心肌灌注單元，減少急性心梗無再流，縮小心肌梗死面積[2-4]；還能夠抑制心肌梗死后心室重構、神經重構、電重構、提高室顫閾值[5]，降低急性心肌梗死后室性心律失常發生率[6]。

圖2 脈絡學說指導參松養心膠囊的研制

圖3 脈絡學說指導芪藶強心膠囊的研制

3.1.2 通心絡的“系統效應” (1) 對易損血液的保護：抗凝抑栓、減少阿司匹林抵抗、降脂抗炎，與他汀聯用協同增效。(2) 對易損血管的保護：保護內皮、抑制穩定斑塊、解除痙攣，防止發生心腦血管事件。(3) 對易損心肌的保護，① 心絞痛：擴張冠脈，解除痙攣，緩解心絞痛。② 急性心肌梗死PCI術后無再流：減少無再流，縮小心梗面積，抑制心室重構，改善長期預后。③ 心梗后心肌恢復期：保護缺血區微血管，抑制心室重構，保護心肌功能，預防再梗。(4) 對易損腦保護，① 慢性腦供血不足：增加血供，緩解癥狀。② 腦梗死：保護微血管，縮小腦梗面積，促進神經功能恢復預防再卒中。③ 血管性癡呆：增加腦血供，保護腦組織。④ 老年性癡呆：改善記憶認知功能，延緩發展。最后實現保護易損患者。

3.2 整合調節——心律失常藥物干預新策略

心律失常的中醫診察手段為切脈，通過診察患者脈搏的節律和形態來判斷患者的心律。

3.2.1 脈率 中醫認為正常脈率(平人脈率)為72次/min，數脈為90～108次/min，緩脈為60～72次/min，這都屬于正常范圍；若脈率>120次/min，則會出現疾脈、極脈、脫脈、浮合脈，即現代醫學中所說的竇性心動過速、心房撲動、陣發性心動過速等；若脈率<54次/min，則會出現遲脈、損脈、敗脈、奪精脈等，表現為竇性心動過緩、病態竇房結綜合征、三度房室阻滯、室性早搏等。

3.2.2 脈律 正常脈律(平人脈律)節律規整、和緩有力；若心律較快，且中間有間歇，則根據程度不同可分為代脈、促脈、七怪脈(快速性)，表現為二聯律、三聯律、竇性心動過速伴早搏、房顫等；若心律較慢，且中間有間歇，則根據程度不同為結脈、澀脈和七怪脈(緩慢型)，表現為房早、室早、傳導阻滯、竇性停搏、病竇綜合征等。

3.2.3 從“抗律”到“調律”的思維轉變 心律失常治療藥物多數具有致心律失常副作用，甚至使死亡率升高；胺碘酮療效確切但存在嚴重心外臟器毒副作用。緩慢性心律失常缺乏長期治療藥物，常需安裝起搏器。所以對心律失常的治療要做到從 “抗律”到“調律”的思維轉變，整合調節[7]。心律失常為“絡虛不榮”所致，所以我們根據“溫”“清”“補”“通”的原則，采取“絡虛通補”的方法，對其進行調平，從而研制了參松養心膠囊。

3.2.4 參松養心膠囊快慢兼治的“系統效應” 作用機制研究顯示，參松養心膠囊具有鈉、鈣、鉀多離子通道阻滯作用，同時可調節自主神經，改善心臟傳導與心肌缺血，既可用于快速性心律失常，又可用于緩慢性心律失常，顯示出“快慢兼治，整合調節”的組方優勢。參松養心膠囊能夠改善心肌微循環血流灌注，增加微血管密度、微循環速度、微循環血流量，對于快速性心律失常(INa、ICa、IK多離子通道阻滯)和緩慢型心律失常，都有調節作用，改善心肌缺血、改善心臟功能，改善微循環、心功能、抑制神經重構的作用優于胺碘酮[8-9]。參松養心膠囊為心律失常治療這一臨床難題提供了新的藥物選擇。

3.3 脈絡學說指導慢性心衰治法與組方

人體氣陽虛乏(神經體液調節異常)時，氣虛不能運血，血分-脈絡瘀阻(血流動力學異常)，陽虛不能化水，水分-尿少水腫(鈉水潴留)，最終出現絡息成積(心室重構、心臟擴大)。針對以上三方面，為達到益氣溫陽、活血通絡、利水消腫之效而組方芪藶強心膠囊，即依據氣血水同治，分消治療的組方原則。與醛固醇系統、交感神經系統啟動導致心室重構的慢性心衰病理機制新概念相吻合。

3.3.1 芪藶強心膠囊治療慢性心衰的“系統效應” 芪藶強心膠囊的強心作用與洋地黃類藥物(地高辛)療效相當，能夠明顯改善犬心衰模型血流動力學；降低腎臟水通道蛋白2(AQP2)優于呋塞米利尿作用——明顯增加尿量，減少尿滲量降低腎臟水通道蛋白2；抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)作用優于雷米普利抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)；抑制心室重構作用優于美托洛爾，明顯降低全心質量指數及腦鈉肽水平；減少心肌細胞凋亡、自噬，促進心肌細胞增殖，改善心肌能量代謝，治療心律失常。芪藶強心膠囊改善電重構[10]，部分阻斷ICa-L治療心律失常可作為Ⅳ型抗心律失常同時改善心功能藥物。臨床循證研究顯示，芪藶強心膠囊能夠在國際標準治療基礎上明顯改善臨床療效，降低復合終點事件發生率[11]。

3.3.2 芪藶強心循證研究引起國際醫學界高度關注 《美國心臟病學會雜志》(JACC)編輯部評論：芪藶強心膠囊讓衰竭的心臟更加強勁——中國傳統醫學給我們的啟示，“這項富有前景的研究已經打開了一扇利用最新科技研究傳統中藥活性成分在心力衰竭治療中協同作用的大門，這是一個挑戰，對此我們應該熱烈擁抱。”[12]早期的臨床研究顯示中草藥為心衰治療帶來新希望，《美國今日醫學要聞》也曾報道中藥復合物有助于增強衰竭心臟。芪藶強心膠囊治療慢性心衰循證研究已被列入《美國心臟病學會雜志》(JACC)2013年度學術亮點，通過將其用于治療慢性心衰的多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究證實了中藥可靠的療效，與西醫方法聯合治療能夠獲得協同效應，使心力衰竭患者顯著獲益。美國哈佛大學醫學院心臟研究中心主席、《新英格蘭醫學雜志》副主編 Anthony Rosenzweig 教授也已展開了對芪藶強心膠囊的實驗研究。

4 小結

通絡方藥循證研究受到國際權威雜志肯定，在1998至2014年發表的關于中醫通絡藥物臨床試驗的SCI文章共68篇，包括16 171例患者。目前仍有文章在編輯、投稿過程中，相關研究也仍在進行。絡病研究促進了絡病學科和學會的發展，目前已在國外設立了絡病學會。通絡藥物進入中華醫學會、中國中西醫結合學會等權威指南/共識11項。中醫作為祖國傳統醫學，博大精深，絡病研究先輩留下的用于臨床疑難雜癥診療理論體系是我們巨大的財富，我們一定要將它用好、傳承好，使之造福人民、造福世界！