原發性肝癌中醫宏觀辨證傳承及微觀辨證學創新與發展

周小舟 馮文杏 孫新鋒 韓志毅 馬文峰 張衛

〔摘要〕 中醫以宏觀辨證論治和整體觀念為基本原則，充分體現了個體化治療理念。原發性肝癌存在廣泛腫瘤異質性，有復雜的基因突變背景。原發性肝癌微觀辨證學研究應把握疾病基因多態性特點，以揭示同一種疾病不同臨床證候實質及其轉變規律。現代科學的發展及多學科交叉為中醫對疾病整體觀與微觀辨證之間的關系架起研究的橋梁，為闡明原發性肝癌中醫宏觀辨證與現代多學科（即微觀辨證學）之間的關系帶來了新的機遇和挑戰。

〔關鍵詞〕 原發性肝癌；肝細胞癌；宏觀辨證；微觀辨證；氣血辨證

〔中圖分類號〕R256.4；R273 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.08.001

〔Abstract〕 Based on the macroscopic syndrome differentiation-based treatment and the theory of holistic view， traditional Chinese medicine （TCM） fully embodies the concept of individualized treatment. Primary hepatocellular carcinoma has extensive tumor heterogeneity and complex genetic mutations. The research on microscopic syndrome differentiation of primary hepatocellular carcinoma in the new era should grasp the feature of gene polymorphisms to reveal the essence of different clinical syndromes of the same disease and their transformation. The development of modern and multidisciplinary science builds a bridge between the TCM theory of holistic view and microscopic syndrome differentiation and brings new opportunities and challenges for clarifying the association between TCM macroscopic syndrome differentiation and modern multidisciplinary science （i.e.， microscopic syndrome differentiation）.

〔Keywords〕 primary liver cancer； hepatocellular carcinoma； macroscopic syndrome differentiation； microscopic syndrome differentiation； Qi-blood syndrome differentiation

原發性肝癌是危及健康的重大疾病，包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）和肝內膽管細胞癌。發病率約為6.7/10萬人，其中HCC占90%[1]。HCC和肝內膽管細胞癌存在基因和生物學的異質性，診斷和治療均單獨依據其基本臨床特征來決定（本文主要討論HCC），為世界五大最常見惡性腫瘤和第四位癌癥死亡原因，全球每年新發者高達85.4萬[2]，我國每年約有38.3萬人因HCC死亡，占全球HCC死亡的51%[3]。中醫藥對HCC有獨到的療效，但現代醫學和中醫藥學都沒有有效的藥物作用靶標，經典的宏觀辨證思維雖可洞察幽微，但可能由于HCC致病因子導致的致病機制不同，使其臨床表現、治療效果不一致，存在異質性，即微觀差異。

1 原發性肝癌中醫宏觀辨證學傳承研究

國內學者主要通過文獻采用回顧性的研究方法，對原發性肝癌中醫辨證進行探索。王志旭等[4]從臨床醫案中發現肝癌中醫辨證具有較強的規律性， 證型分布集中在肝血瘀阻、脾虛濕盛、肝腎陰虛，其治法以活血化瘀、益氣健脾化濕、養陰清熱為主，與證型分布相一致，符合中醫“法隨證立”的特點。組方規律以活血、健脾、補氣、清熱解毒為主，常以茯苓、白術、黨參健脾；當歸、莪術、丹參、桃仁活血；白花蛇舌草、八月札清熱解毒；柴胡、枳實、桔梗疏肝理氣。宋央央等[5]對1994-2013年及侯鳳剛等[6]對1949-2002年間相關文獻進行研究，均發現氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、肝郁脾虛型為原發性肝癌常見的證型。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證篇》 指出“見肝之病，知肝傳脾”，久病傷陰，形成肝腎陰虛證，中晚期肝癌當屬本虛標實之證，正如《醫宗必讀》所載：“積之成也，正氣不足而邪氣踞之”。方肇勤等[7]采用臨床流行病學調查方案，對2 060例原發性肝癌患者證候進行臨床調查，提出肝郁氣滯型、脾氣虛型、肝血瘀阻型、肝膽濕熱型、肝腎陰虛型5種常見基本證型的辨證標準建議。沈旭波等[8]對1 368例臨床報道原發性肝癌中醫單證證型進行研究，發現氣滯型（肝氣郁結型）、血瘀型、脾虛型、肝陰虛型、腎陰虛型、肝膽濕熱型、邪毒熾盛型為常見中醫單證證型，在各單證證型中，氣滯型出現頻率最高，為其起始病機，并貫穿整個病程。鑒于早期原發性肝癌多無明顯臨床表現，從治療的角度上，可以認為氣滯、血瘀、脾虛是其基本病理機制；而肝腎陰虛、肝膽濕熱、邪毒熾盛是在這種病理機制的基礎上受各種致病因素影響產生的各種常見變證。李永健等[9]對2 492例肝癌中醫辨證分型的客觀規律進行研究，發現其最常見證型依次為氣滯血瘀型—肝郁脾虛型—肝腎陰虛型—肝郁氣滯型—脾胃氣虛型，肝膽濕熱型、濕熱內蘊型亦為肝癌較常見證型。從古代文獻對“癥瘕積聚”的記載來看，對理氣活血化瘀、健脾益氣兩法論述及應用較多：清·王清任《醫林改錯》指出“肚腹結塊，必有形之血”；明·張景岳《景岳全書·積聚》指出“脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病”，即氣滯血瘀型、肝郁脾虛型為原發性肝癌常見主要證型，故應把理氣、活血化瘀的方法貫穿于其治療的始終。上述一系列研究在一定程度上傳承、豐富了傳統原發性肝癌中醫宏觀辨證論治內容。

2 微觀辨證學在原發性肝癌中的研究

微觀辨證學是一門介乎基礎與臨床學科之間主體學科[10]。自20世紀80年代崛起以來，其以四診“司外揣內”為向導， 突破了傳統辨證思維的局限，運用多學科交叉，探索疾病的本質。原發性肝癌的發生是一個多環節、多因素的復雜過程，不同功能性蛋白的參與， 能為其辨證分型提供生物學依據[11]。費鳳英等[12]發現聯合檢測甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質體（alpha fetoprotein heterogeneity 3，AFP-L3）、血清α-L-巖藻糖苷酶（alpha-L-fucosidase，AFU）值對肝癌辨證診斷可能有價值；張紅等[13]發現脾氣虛證、肝郁脾虛瘀血阻絡證肝癌患者血清腫瘤標志物AFP、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）高于肝氣郁結證、瘀血阻絡證；黃爭榮等[14]檢測到可鑒別肝郁氣滯型與肝膽濕熱型肝癌患者的2個差異蛋白質；李夢萍等[15]觀察研究原發性肝癌氣虛血瘀證、肝郁血瘀證、肝膽濕熱證及肝瘀痰結證患者，發現miR-122-3p氣虛血瘀組明顯高于其他各證型組，miR-30b-5p肝膽濕熱組明顯低于其他各證型組，提示不同血瘀證患者肝組織miRNA水平存在差異。中醫藥辨證治療HCC有獨到的臨床療效，一項中醫藥治療HCC的隨機對照的Meta分析顯示，中醫藥可以提高HCC患者的生存率及藥物的應答[16]；亦有學者從微觀上探討中藥作用機制，如活血藥郁金或莪術的主要成分可通過下調p21（ras）、增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）和細胞分裂周期基因2（cell division cycle gene 2， CDC2）有效阻止DEN誘導的肝癌變；復方一貫煎可激活半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase， caspase） -3、 caspase-8和caspase-9，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）表達和磷酸化[17]。

3 HCC氣血微觀辨證創新和發展

氣血辨證是中醫辨證學運用臟腑經絡學說有關氣血理論， 分析氣血所致病變， 以辨識其所反映的不同證候。《素問·氣交變大論》“善言氣者，必彰于物”，說明“氣”必須與“物” 聯系在一起，再通過這些微小物質的變化來了解氣血的變化并揭示其變化規律，從而產生了氣血微觀辨證學。本文作者在導師郭振球教授開創的微觀辨證學一系列研究基礎上，首創HCC氣血微觀辨證研究，從20世紀90年代以來，進行一系列肝纖維化、肝硬化及HCC中醫、中西醫結合氣血宏觀和微觀辨證診斷和治療研究，初步發現不同證型之間存在血清腫瘤標志物等微觀差異[18-24]。為觀察原發性肝癌患者各被公認的病原因素、臨床表現和病理類型在不同證候中的患病率及其差異，對氣虛血瘀證（69例）和氣滯血瘀證（74例）HCC患者各病原因素、臨床表現和病理類型進行比較研究發現：對于HCC患者年齡小于50歲，疼痛，彌漫型和巨塊型患病率及AFP20～200 ng/mL陽性率， 氣滯血瘀證組明顯高于氣虛血瘀證組；對于單個小結節型，TNM分期IV 期患病率，肝硬化伴發率，不吸煙者及HBsAg、AFP>400 ng/mL陽性率， 氣虛血瘀證組明顯高于氣滯血瘀證組；而對于多個小結節，Ⅰ-Ⅱ、Ⅲ期患病率，HBV總感染率、AFP<20 ng/mL和AFP200～400 ng/mL陽性率，兩組之間無顯著差異，提示HBsAg持續陽性、吸煙、肝硬化等是HCC患者不同證候差異形成的基礎[25]。課題組通過抗癌方（芪術抗癌方）聯合肝動脈化療栓塞術（TACE）與單純TACE治療64例氣虛血瘀型原發性肝癌（HCC）的臨床觀察發現：聯合治療可顯著提高臨床療效，抗癌方聯合TACE組和單純TACE治療組腫瘤初次復發率分別為9.37%（3/32）、34.38%（11/32），聯合治療能有效降低血清甲胎蛋白水平，顯著改善中醫證候，可見抗癌方聯合TACE 治療氣虛血瘀型HCC患者，可以明顯改善患者的生存質量、減少腫瘤的復發并提高患者的生存率[26]。對深圳地區260例HCC患者中采用芪術抗癌方（益氣活血化瘀）聯合TACE治療63例，與單純采用TACE治療34例及單純采用中藥芪術抗癌方治療14例進行生存分析及生活質量（KPS）評分進行分析，評價臨床療效，發現深圳地區男女HCC發病率為4.5∶1，多發于40～60歲，HCC的主要病因是HBV及肝硬化；中藥聯合TACE較單用TACE在KPS評分存在差異；Kaplan-Meier分析發現中藥聯合TACE及單用中藥較單用TACE可提高HCC生存率；60歲以上患者中中藥組的生存率較其他兩組都高[27]。通過對深入的機制研究發現氣血辨證治療能阻止癌細胞轉移，誘導HepG2細胞凋亡、p53蛋白表達及p21細胞周期調控等[19，28-30]。這一系列研究將傳統經典宏觀唯象診病辨證推進到一個較深領域，以把握疾病證候的轉變實質及其傳變規律，是對“宏觀氣血辨證”的補充，為HCC氣血微觀辨證多學科交叉及中醫藥靶向治療研究打下了堅實的基礎。

4 結語

中醫以宏觀辨證論治和整體觀念為基本原則，充分體現了個體化治療的理念，基因組學等多學科交叉利用已深入到微觀堿基，從基因變化來研究疾病變化，通過宏觀辨證與微觀辨證診斷來分析研究HCC中醫不同證型之間微觀學差異；中醫辨證具有較強的主觀性，建立客觀可行包含客觀化指標的辨證方法是中醫發展的重要方法；并通過各證型HCC微觀變化差異發現其致病機制，亦將是微觀辨證未來面臨的挑戰。

HCC存在廣泛腫瘤異質性，有復雜的基因突變背景，對明確確定可控制的啟動子顯示出重大挑戰。科學的發展及多學科交叉為中醫對疾病整體觀與微觀辨證之間的關系架起研究的橋梁，并且進一步推動了精準醫療的實施，其中對于疾病的早期診斷、預防和預測與中醫辨證論治思想有著異曲同工之妙，為闡明HCC中醫宏觀辨證與現代多學科（即微觀辨證學）之間的關系帶來了新的機遇。

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