我院1305例藥品不良反應/事件分析

李學林 陳玉歡 李春曉 趙婭 徐濤 張輝 凌霄 唐進法

摘 要 目的：了解我院藥品不良反應/事件（ADR/ADE）發生的特點及規律，為臨床合理用藥提供參考。方法：收集河南中醫藥大學第一附屬醫院2011年5月-2018年1月上報國家藥品不良反應監測中心的1 305 例ADR/ADE報告，統計分析發生ADR/ADE的患者性別、年齡、給藥途徑、ADR/ADE類型、發生時間、聯合用藥情況、藥品種類、ADR/ADE累及器官/系統的主要臨床表現和主要涉及藥品、ADR/ADE轉歸情況、嚴重的ADR/ADE情況等。結果：在1 305 例ADR/ADE報告中，男性522 例（40%）、女性783 例（60%），18～65 歲年齡段的患者發生ADR/ADE比例最高（712例，占54.56%）；靜脈滴注給藥引起的ADR/ADE最多（967例，占74.10%）；一般ADR/ADE 965例（73.26%），新的ADR/ADE 331例（23.83%），嚴重的ADR/ADE 38例（2.91%）；多數患者ADR/ADE發生在用藥后5～30 min內（602例，占46.13%）；單一用藥引起ADR/ADE的有1 102 例（84.44%），2藥聯用的有149 例（11.42%）；感染疾病用藥為引起ADR/ADE最多的藥物（567種引起528例），其次為中藥注射劑（342種引起271例），其中阿奇霉素（注射劑、片劑）引起的ADR/ADE最多（137例，10.50%）；ADR/ADE主要累及的器官/系統為皮膚及其附件損害（491例次，占28.09%）；1 282例（98.24%）ADR/ADE轉歸結果為好轉和痊愈；嚴重的ADR/ADE有38 例（2.91%），主要表現為全身性損害，以中藥注射劑發生率最高。結論：臨床應加強靜脈給藥、感染疾病用藥及中藥注射劑使用的監管，及時發現藥品使用安全風險，保障公眾用藥安全，促進臨床合理用藥。

關鍵詞 藥品不良反應；藥品不良事件；分析；合理用藥

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）21-2970-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.21.21

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the characteristics and regularities of adverse drug reactions （ADR/ADE） in our hospital and provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Totally 1 305 ADR/ADE reported to National Center for Adverse Drug Reaction Monitoring were collected from the First Affiliated Hospital of Henan University of TCM during May 2011-Jan. 2018. Those ADR/ADE were analyzed statistically in terms of gender and age of patients， route of administration， types， occurrence time of ADR/ADE， drug combination， drug type， main clinical manifestations and drugs of organs/systems involved in ADR/ADE， outcome， severe ADR/ADE， etc. RESULTS： Among 1 305 ADR/ADE reports， there were 522 male （40%） and 783 female （60%）. The highest proportion of ADR/ADE occurred in 18-65 year old patients （712 cases， 54.56%）. The most ADR/ADE was caused by intravenous drip administration （967 cases， 74.10%）. 965 cases （73.26%） were general ADR/ADE， 331 cases （23.83%） were new ADR/ADE and 38 cases （2.91%） were serious ADR/ADE. The most ADR/ADE occurred within 5-30 min after medication （602 cases， 46.13%）. Totally 1 102 ADR/ADE cases were caused by single drug （84.44%）， and 149 cases were induced by combined with two drugs （11.42%）. The infectious disease drugs were the drugs that caused the most ADR/ADEs （567 kinds， 528 cases）， followed by TCM injection （342 kinds， 271 cases）. Among them， azithromycin （injection， tablet） caused the most ADR/ADE （137 case， 10.50%）. Major organs/systems involved in ADR/ADE were lesion of skin and its appendents （491 cases times， 28.09%）. The results of ADR/ADE outcomes in 1 282 patients （98.24%） were improved and recovered. There were 38 cases of severe ADR/ADE （2.91%）， mainly manifested as systemic damage； the incidence of TCM injection was the highest. CONCLUSIONS： It is necessary to strengthen the supervision of intravenous drug use， infectious drugs and TCM injections， and timely discover and prevent drug safety risks so as to ensure the safety of public medication and promote clinical rational drug use.

KEYWORDS Adverse drug reactions； Adverse drug events； Analysis； Rational use drug

2015年頒布的《中華人民共和國藥品管理法》第七十條規定：“為及時、有效控制藥品風險，保障用藥安全，國家實行藥品不良反應報告制度”，明確指出藥品生產企業、經營企業和醫療機構是藥品不良反應報告制度的實施主體[1]。據統計，2017年醫療機構上報的不良反應/事件（ADR/ADE）報告占88.0%，藥品經營企業占9.9%，藥品生產企業占1.8%，個人上報占0.3%[2]，醫療機構依然是發現、監測、報告ADR/ADE的主要主體。筆者現對河南中醫藥大學第一附屬醫院（以下簡稱我院）2011年5月-2018年1月上報國家藥品不良反應監測中心的1 305 例ADR/ADE報告進行回顧性統計分析，以探討ADR/ADE發生的相關因素，了解ADR/ADE發生的特點及規律，為臨床合理、安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院2011年5月-2018年1月上報國家藥品不良反應監測中心的ADR/ADE報告1 323 例，依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令81號）評價標準，將ADR的關聯性評價分為六個等級，剔除待評價的報告3 例，評價意見為可能無關的報告13 例和無法評價的報告2 例，共納入符合國家藥品不良反應監測中心頒布的《藥品不良反應報告表填寫規范》中分類為“肯定”（97 例）、“很可能”（738 例）及“可能”（470 例）的報告1 305例。

1.2 數據處理參考標準

年齡劃分以2017年世界衛生組織（WHO）的年齡劃分為標準，藥品種類按照《中國國家處方集》（2010版）的標準進行分類，藥品名稱以2014年《中國藥品通用名稱》（國家藥典委員會辦公室）為標準，ADR/ADE累及器官/系統及主要臨床表現以《WHO不良反應術語集》《常見嚴重藥品不良反應技術評價規范及標準》為標準，回顧性統計分析ADR/ADE患者的性別、年齡、既往過敏史、給藥途徑、ADR/ADE發生時間、聯合用藥、藥品種類、ADR/ADE累及器官/系統的主要臨床表現及主要涉及藥品，以及ADR/ADE轉歸情況等信息。

2 結果

2.1 ADR/ADE類型分布及上報人員分布情況

在發生ADR/ADE的1 305 例患者中，最多的反應類型為一般的ADR/ADE 956 例（73.26%），其次為新的ADR/ADE 311 例（23.83%），嚴重的ADR/ADE 38 例（2.91%）。藥師呈報483 例（37.01%）、醫師呈報446 例（34.18%）、護士呈報376 例（28.81%）。

2.2 ADR/ADE患者的性別與年齡分布

在1 305例ADR/ADE患者中，男性522 例（40%），女性783 例（60%），男女比例為2 ∶ 3；年齡最小者不足1 天，最大者112 歲，其中18～65 歲患者最多，有712例（54.56%）。ADR/ADE患者的性別與年齡分布見表1。

2.3 ADR/ADE患者的既往過敏史情況

在1 305 例ADR/ADE患者中，有明確既往ADR/ADE史46 例次（3.52%），有家族ADR/ADE史5 例次（0.38%），有個人藥物食物等過敏史的54 例次（4.14%）（藥物過敏40 例，食物過敏8 例，其他過敏8 例；其中有1 例患者對藥物、食物、其他都有過敏史），藥物過敏以磺胺類、頭孢類和青霉素類占比高。藥物過敏的藥品品種及占比情況見表2。

2.4 ADR/ADE給藥途徑

在1 305 例ADR/ADE患者中，以靜脈滴注給藥所占比例最高（967 例，74.10%），其次為口服給藥（284 例，21.76%）。發生ADR/ADE的給藥途徑分布見表3。

2.5 ADR/ADE發生時間

根據ADR/ADE報告所填寫的用藥起始時間及終止時間，用藥5 min內出現ADR/ADE的患者164 例（12.57%），5～30 min 的602 例（46.13%），0.5～1 h的106 例（8.12%），1 h～1 d的277 例（21.23%），1～3 d的68 例（5.21%），3～14 d的69 例（5.29%），14～90 d的18例（1.38%），90～180 d的1例（0.08%，注：該例患者檢索其病案不良反應原始記錄，患者2017年5月開始長期服用復方環磷酰胺片，于2017年11月出現惡心、腹脹癥狀，給予對應治療后癥狀緩解，聯合用藥與上述不良反應癥狀不符，且該不良反應癥狀與復方環磷酰胺片說明書不良反應描述相關性較強，故將該患者納入研究）。不同給藥途徑的ADR/ADE發生時間見表3。

2.6 聯合用藥情況

1 305 例ADR/ADE患者中，單一用藥引起ADR/ADE的1 102 例（84.44%），2藥聯用149 例（11.42%），3藥聯用46 例（3.52%），4藥及以上聯用藥物8 例（0.61%）。靜脈滴注2藥聯用引起ADR/ADE的109 例（8.35%），3藥聯用40 例（3.06%），4藥及以上聯用藥物4 例（0.03%）；口服2藥聯用引起ADR/ADE的33例（2.53%），3藥聯用6 例（0.05%），4藥及以上聯用藥物3 例（0.02%）；不同給藥途徑的聯合用藥情況詳見表3。

2.7 引發ADR/ADE的藥品種類

引發ADR/ADE的藥品涉及1 553種，其中感染疾病用藥567種（36.18%），ADR/ADE例數為528例（40.23%）；中藥注射劑342種（21.98%），ADR/ADE例數為271 例（20.77%）。引起ADR/ADE的藥品種類及占比見表4。

引發ADR/ADE最多的藥品為阿奇霉素（注射劑、片劑）（137例，10.50%）。發生ADR/ADE前10位的藥品見表5。

2.8 ADR/ADE累及器官/系統的臨床表現及主要涉及藥品

在1 305 例ADR/ADE患者中，累及的器官/系統主要是皮膚及其附件損害（491例次，28.09%），其次是胃腸系統損害（372例次，21.28%）和全身性損害（293例次，16.76%）。同一患者或同一藥品引發的ADR/ADE可以在不同器官/系統表現出不同的癥狀，因此ADR/ADE發生的例次（1 748例次）多于ADR/ADE的患者例數（1 305 例）。ADR/ADE累及器官/系統的臨床表現及主要涉及藥品見表6（注：僅列出發生例次排名前10名的藥品）。

2.9 轉歸情況

在1 305 例ADR/ADE患者中，轉歸情況為好轉的973 例（71.80%），痊愈的309例（23.68%），未好轉的17 例（1.30%），不詳的6 例（0.46%）。在轉歸情況為好轉和痊愈的ADR/ADE患者中，10 min內轉歸的有132 例（10.11%），10～30 min轉歸的有453 例（34.71%），0.5～1 h轉歸的有160 例（12.26%），1 h～1 d轉歸的有426 例（32.64%），1～7 d轉歸的有107 例（8.20%），7～30 d轉歸的有4 例（0.31%）。累及的器官/系統轉歸情況大多為好轉和痊愈，具體結果詳見表6。

2.10 嚴重的ADR/ADE

在1 305例ADR/ADE患者中，嚴重的ADR/ADE 38例（2.91%），遠低于WHO認可的30%的水平。其中1 例患者使用參麥注射液引起肝細胞損害未好轉，另1 例患者使用養血生發膠囊引起口干、腹脹、黃疸危及生命轉歸情況不詳，其余均為好轉或痊愈。在38例嚴重的ADR/ADE患者中，60歲以上老年患者17 例（44.74%），累及器官/系統排名前三位的為全身性損害26 例（68.42%）、心血管系統一般損害9 例（23.68%）、呼吸系統損害8 例（21.05%），主要涉及藥品為中藥注射劑，其次為抗菌藥物，嚴重的ADR/ADE涉及的藥品及相關信息見表7。

3 討論

3.1 ADR/ADE報告類型及上報人員分布情況

ADR/ADE報告類型以“一般的”居多，“新的和嚴重的”占比較少。上報人員以藥師占比最多，醫護人員次之，而2017年國家ADR/ADE上報人員以醫護人員居多[2]。我院尤其重視ADR/ADE上報工作的開展，且作為臨床藥師培訓基地，已具備ADR/ADE上報的長效機制及臨床ADR/ADE報表質量核查等健全的制度[3-5]，積極鼓勵并嚴格要求臨床藥師遵守國家藥品不良反應監測中心上報制度，密切跟蹤ADR/ADE患者病情，保證ADR/ADE上報的及時、準確。

3.2 ADR/ADE發生人群特點

不同性別、不同年齡段引起的ADR/ADE具有一定差異性，我院女性ADR/ADE發生率高于男性，與2017年國家ADR/ADE報告女性患者略多于男性，性別分布趨勢基本一致[2]。2017年國家ADR/ADE報告14歲以下兒童患者9.9%，65歲以上老年患者26.0%，我院未成年人占比（25.44%）較國家ADR/ADE高[2]，中老年人占比（20.00%）略低于國家ADR/ADE報告，這與我院既為全國三級甲等中醫院，又為中西醫結合兒童醫院、康復醫院，患者以兒科、腦病等兒童及中老年人為主的就診科室占比大有關。我院兒童及中老年人發生ADR/ADE共555 例，轉歸為好轉或痊愈的546例（98.38%），轉歸情況良好。

3.3 ADR/ADE既往過敏史情況

ADR/ADE既往過敏史占比8.05%，該類高敏體質患者ADR/ADE再發率較普通患者高[6]。有研究顯示，其家族過敏史情況、飲食習慣等都會直接影響ADR/ADE的再發[7-8]，特別是有藥物過敏史的患者[9]。例如磺胺過敏者使用磺胺衍生物后可能會發生交叉過敏，對該類患者應禁用說明書中列出的磺胺禁用的藥品，其他磺胺類藥品也應慎用[10]。對有ADR/ADE既往過敏史的患者，在臨床用藥時更要慎重選擇。

3.4 ADR/ADE發生時間及給藥途徑分布情況

用藥5 min內發生ADR/ADE 占比12.57%，用藥30 min內發生ADR/ADE占比58.70%，主要為靜脈滴注給藥途徑。靜脈滴注ADR/ADE發生時間最短2 s，多數為30 min內發生；口服給藥ADR/ADE發生時間相對滯后，最長發生時間180 d。靜脈滴注給藥引起的ADR/ADE最多，其次為口服給藥。由于藥物通過靜脈滴注直接進入血液循環，血藥濃度上升迅速，達峰時間短從而出現ADR/ADE時間通常較短的情況[11]。口服給藥經胃腸道吸收入血，再通過血液循環到達局部或全身組織發揮作用，胃排空的快慢速度和胃酸的濃度等因素均可影響藥物的吸收和利用[12]，從而可能造成ADR/ADE發生潛伏期長；對于需要長時間口服給藥的患者，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和高血壓患者[13]，需定期復查血常規等，監測其肝腎功能。

3.5 聯合用藥情況

藥物聯合使用引起ADR/ADE占比11.42%，其中靜脈滴注聯合用藥占75.37%。靜脈滴注藥物以感染疾病用藥及中藥注射劑為主，多為兩者聯合用藥，現已有多項研究表明，將其他藥物與頭孢菌素類藥物、喹諾酮類藥物、中藥注射劑等聯合使用，尤其是多藥物聯合，ADR/ADE發生率顯著高于單一用藥[14-16]；此外聯合用藥不當也是引發ADR/ADE的主要因素。臨床應用抗菌藥物及中藥注射劑時，要嚴格把握適應證，考慮與其他藥物聯合使用時的禁忌證等，做好ADR/ADE的預防工作，對出現ADR/ADE的患者及時采取應對措施。

3.6 ADR/ADE涉及藥品種類

感染疾病用藥和中藥注射劑的ADR/ADE發生率較高。2017年ADR/ADE報告總數約為157.1萬份，化學藥占 82.8%，中藥占16.1%，生物制品占1.1%[2]；化藥仍以感染疾病用藥為主，中藥主要為中藥注射劑，我院發生ADR/ADE前10位的藥品與2017年國家ADR/ADE報告規律大致相同。感染疾病用藥在我院ADR/ADE報告藥品中居首位，中藥注射劑排在第2位。中藥注射劑的安全性問題一直備受關注，多方面因素如藥物自身質量問題，劑量、辨證辨病、聯合用藥、溶劑、給藥途徑、用藥監測等臨床使用情況，個體差異等均可能增加中藥注射劑ADR/ADE發生率[17-18]。我院引發ADR/ADE的中藥注射劑主要涉及參麥注射液、注射用血栓通、丹紅注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液等品種，其ADR/ADE在嚴重的ADR/ADE中占比42.10%，臨床表現以皮疹等皮膚及皮膚附件疾病最為多見。由于我院為中西醫結合醫院，中藥注射劑使用頻率較高，且我院近年來開展了多個品種的中藥注射劑臨床安全性醫院集中監測項目[19-21]，研究對監測的中藥注射劑ADR/ADE上報有嚴格要求，一定程度上促使了中藥注射劑ADR/ADE的及時上報。提示在臨床使用中藥注射劑時，應重視辨證用藥、個體化治療，加強醫護人員的培訓，嚴格控制用藥劑量和用藥濃度，以說明書為準選擇正確的溶劑及給藥途徑，慎重配伍使用其他藥物，以降低ADR/ADE發生風險，使用過程中發現ADR/ADE應及時采取應對措施。

3.7 ADR/ADE累及器官/系統的臨床表現及主要涉及藥品

ADR/ADE累及器官/系統排名前三位的為皮膚及其附件損害、胃腸系統損害和全身性損害，與2017年國家ADR報告數據統計中累及系統排名前三位的報道相一致[2]，其臨床表現分別以皮疹、瘙癢、腹瀉、惡心、胸痛、寒戰等表現為主，由于上述癥狀為患者主觀感受，表現明顯且容易發現。皮膚及附件損害、胃腸系統損害和全身性損害主要涉及藥品為感染疾病用藥及中藥注射劑，其次為心血管系統疾病用藥、神經與精神疾病用藥、腸內腸外營養與調節水/電解質/酸堿平衡藥物。此外，皮膚及附件損害還涉及風濕免疫與骨科疾病用藥，胃腸系統損害涉及抗腫瘤藥。總體上，ADR/ADE累及器官/系統較多的藥品主要為感染疾病用藥及中藥注射劑。

3.8 轉歸情況

報告中98.24%ADR/ADE患者轉歸結果為好轉和痊愈，轉歸情況良好且迅速。累及的器官/系統轉歸情況大多為好轉和痊愈，未好轉的為嚴重的ADR/ADE或患者出院隨訪丟失。胃腸道損害未好轉人群以中老年人為主，中老年人體內前列腺素的合成較青年人減少，胃黏膜的血流量下降，從而黏液的合成和分泌能力也會逐漸衰退[22]，所以該類人群的胃腸道損害很難完全治愈；皮膚及附件損害病程較長且易反復發作，與患者的先天特異體質有關[23]，不同的患者發病機制不一樣，治療好轉情況也因人而異，很多患者是由于受過敏原刺激而引發，因此一定要詳細詢問患者的過敏史，進行相關體檢找出其過敏原。對于轉歸情況為不詳及未好轉的患者，醫護人員應時刻關注并多途徑跟蹤隨訪其病情進展，盡量避免隨訪丟失。

4 結語

通過對我院近6年藥品ADR/ADE發生情況的全面了解，建議臨床醫護人員應高度重視藥品的科學合理使用問題，應掌握并重視可能引起ADR/ADE的藥品，詳細詢問患者既往不良反應史情況，在臨床使用過程中對于ADR/ADE發生情況要追蹤溯源，及時發現并有效控制藥品安全風險，以保障患者用藥安全，促進臨床合理用藥。由于本研究的涵蓋范圍相對局限，僅對我院一家綜合性中醫院的自發呈報系統的ADR/ADE進行了匯總分析，各種不同類型醫院間的用藥模式及習慣均有差異，ADR/ADE所表現的特點也不盡相同，今后將針對我院ADR/ADE自發呈報的數據進行連續分析報道，以發現ADR/ADE的發生規律，保障臨床安全、合理用藥。

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（收稿日期：2018-04-02 修回日期：2018-09-03）

（編輯：劉明偉）