再論中藥注射劑的合理性

田侃 趙文敏 楊毅

中圖分類號 R28 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2449-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.01

摘 要 目的：探討中藥注射劑的合理性，為優化中藥注射劑發展提供參考。方法：通過文獻研究，系統回顧中藥注射劑的起源與發展，深入剖析其存在的安全性問題及原因，并結合中藥注射劑自身屬性和歷史經驗探討其存在的合理性，由此提出針對性的中藥注射劑發展建議。結果：中藥注射劑由于自身技術性問題、流通與存儲環節不規范、臨床使用不合理、患者個體差異性、監測與管理機制匱乏等原因依然存在安全性問題，但是從產品技術、臨床療效、臨床需求量及中藥發展等角度分析，其存在是合理且必要的。結論：建議從研發生產、上市流通、臨床使用以及監測與管理等角度強化中藥注射劑全生命周期內的合理開發與使用；全面開展中藥注射劑技術評估，促進其優勝劣汰、健康發展；建立健全中藥注射劑產品人身損害的救助機制，保障患者權益。

關鍵詞 中藥注射劑；不良反應；合理性；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To explore the rationality of TCM injection， and to provide reference for optimizing the development of TCM injection. METHODS： Through literature research， the origin and development of TCM injections were systematically reviewed； the security problems of TCM injections and their causes were deeply analyzed； based on the characteristics and historical experience of TCM injections， their rationality was explored， so as to put forward specific suggestions. RESULTS： TCM injections still had safety problems due to their own technical problems， irregular circulation and storage links， unreasonable clinical use， individual differences among patients， lack of monitoring and management mechanisms. But from the perspectives of product technology， clinical efficacy， clinical demand and the development of TCM， the existence of TCM injections was reasonable and necessary. CONCLUSIONS： The rational development and use of TCM injections throughout the life cycle are strengthened from the perspectives of R&D and production， marketing， clinical use， and monitoring management. Meanwhile， technical assessment of TCM injections is carried out comprehensively to promote their survival of the fittest and healthy development. It is suggested to establish and improve the rescue mechanism for personal injury of TCM injections， and protect patients rights.

KEYWORDS TCM injection； ADR； Rationality； Safety

2017年9月23日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）發布通告，責令涉事企業立即召回出現不良反應批次的紅花注射液和喜炎平注射液，再次引發了全社會對中藥注射劑安全性問題的關注。中藥注射劑作為我國注射用藥品的重要組成部分在臨床上被廣泛使用，但由于不良反應/事件頻發，且存在成分復雜、質量標準不統一等客觀不足，其合理性一直飽受爭議，而此次紅花注射液和喜炎平注射液召回事件則進一步激化了相關問題。本文對中藥注射劑的誕生和發展過程進行了回顧，分析其存在的問題及原因，總結其合理性依據，進而提出建議，旨在為優化中藥注射劑的發展提供參考。

1 中藥注射劑的概念及歷史沿革

《中國藥典》指出，注射劑系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入人體內的無菌制劑。而中藥注射劑則指從藥材中提取有效物質制成的可供注入人體內，包括肌肉、穴位、靜脈注射和靜脈滴注使用的滅菌溶液或乳狀液、混懸液以及供臨用前配成溶液的無菌粉末或濃溶液等注入人體的制劑[1]。

1941年，首種中藥注射劑——柴胡注射劑創制成功，標志著中藥注射劑時代正式到來。20世紀50年代中期，武漢制藥廠開始批量生產柴胡注射劑，其成為我國工業化生產的第一個中藥注射劑品種。到了70年代，中藥注射劑快速發展，品種數量劇增，峰值達到1 400余種[2]。1985年《藥品管理法》的頒行，成為了中藥注射劑發展進程中的轉折點，并顯著反映在1985年版《中國藥典》所收錄的中藥注射劑品種數量上——該版藥典僅收載了鹽酸麻黃堿注射液1種中藥注射劑。90年代以后，國家不斷加強對中藥注射劑的監管，發布了《中藥注射劑研制指導原則（試行）》等重要文件，又在2014年發布了《關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用的通知》，以規范中藥注射劑的研究、生產及使用，提高其安全性與有效性。

2 中藥注射劑存在的問題與原因分析

2.1 存在的問題

安全性是中藥注射劑自誕生以來便存在的核心爭議點。2016年《國家藥品不良反應監測年度報告》涉及懷疑藥品150.7萬例次[3]，中藥占16.6%，約為25萬例次；其中，中藥注射劑占53.7%，即13.4萬例次，較2015年的12.7萬例次增長了5.5%。發生不良反應/事件的中藥注射劑主要集中在理血劑、補益劑、開竅劑、清熱劑、解表劑等，而臨床癥狀則主要表現為過敏樣反應、過敏性休克、寒戰、發熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等。

近年來，盡管中藥注射劑不良反應/事件報告的增長幅度迅速下降，但總體仍呈逐年遞增趨勢，且報告的絕對數量仍然較大，詳見表1。由表1可知，2016年（13.4萬例次）與2012年（10.3萬例次）相比，不良反應/事件報告數量增長了30.1%，可見，中藥注射劑的安全性問題不容小覷。

2.2 原因分析

造成中藥注射劑不良反應/事件的原因主要有以下5個方面：（1）中藥注射劑自身技術性問題。中藥注射劑成分復雜，難以高質量提純，品質往往不穩定，且研發和生產環節缺乏統一的質量標準，以致不同生產批次的中藥注射劑其純度、雜質含量均可能不同，致敏率也因而不同[4]；此外，中藥注射劑上市前所做的臨床試驗受限于受試人群、病種、相關用藥規定等[5]，通常缺少充分的臨床數據分析，以致不良反應機制不明，因此也使其不良反應具有不可預見性。（2）流通與存儲環節不規范。中藥注射劑對存儲、運輸、保管等均有嚴格的要求，如若運輸和存儲條件達不到專有標準，極易引起中藥注射劑在此過程中發生氧化、還原、分解、聚合等反應，產生可能對人體有害或致敏的物質；加之其流通過程監管不嚴，造成真偽及品質優劣難辨，也帶來了安全隱患[5]。（3）臨床使用不合理。臨床上中藥注射劑不合理用藥現象較多見，主要包括臨床選藥不適宜（如辨證用藥和論治選藥不當）、溶劑選擇及稀釋比例不合理（如溶劑用量過多或過少）、違反配伍禁忌、聯合用藥不合理、超劑量超療程用藥等[6]，均會加大中藥注射劑不良反應發生的風險。（4）患者個體差異性。不同年齡、性別和體質的患者對藥物的吸收、分布、排泄和代謝各有差異[7]，尤其是年老、體弱、嬰幼兒、過敏體質者及肝腎功能不全者，其器官功能、代謝能力以及藥物耐受性等相對于正常成年人均較差，使用中藥注射劑后容易發生不良反應。（5）監測與管理機制匱乏。中藥注射劑上市后缺乏系統規范的監管機制，安全性再評價工作進展緩慢，不良反應報告機制也未完全發揮作用，監測工作開展主要依靠醫療機構相關人員填寫藥品不良反應監測表進行上報，屬于被動應對[8]，且存在醫療機構出于績效評估等原因遲報甚至少報的現象。

3 中藥注射劑的合理性依據

盡管中藥注射劑存在上述問題，但是70多年的臨床實踐證明，中藥注射劑是對傳統中藥的繼承與發展，其定位藥效、穴位注射等優勢能夠有效彌補中藥其他劑型存在的不足，在臨床應用中發揮了較大的積極作用，其存在是合理且必要的。

3.1 產品技術適宜

現有科學技術水平下，將中藥制備成注射劑是切實可行的。20世紀50、60年代，中藥注射劑以單味中藥為主，多以煎煮法和水蒸氣蒸餾法制備；到了70年代，不僅出現水醇法、醇水法等提取技術，酸堿沉淀法、活性炭吸附法等精制技術也開始陸續應用于生產中；到了80年代，超聲提取法、離子交換法、逆流離心萃取、噴霧干燥、沸騰干燥等方法和技術的應用進一步改進了其制備工藝；而90年代以來，粉針技術、熱處理冷藏法、大孔樹脂吸附技術等新技術不斷出現，同時，隨著藥品生產質量管理規范（GMP）的貫徹執行，各種現代分析手段在中藥注射劑質量控制標準中的運用，中藥注射劑生產技術水平不斷提高，在充分發揮其有效性的同時，安全性有所提升，其所占的市場份額也日益擴大。

此外，將中藥制備成注射劑，也可滿足不同藥物的劑型需求，尤其是不宜口服的藥物。部分中藥由于性質特殊，存在具胃腸道刺激性或不易吸收等不適合口服的現象，而制成注射劑可避免上述問題，保證藥效。

3.2 臨床療效顯著

3.2.1 起效速度快 中藥注射劑在臨床應用時以液體狀態直接注射入人體的組織、血管或器官內，迅速分布于靶組織或與受體結合，所以相較于其他劑型中藥更易吸收，起效速度更快[9]，在急危重癥患者搶救時作用尤其顯著。并且，中藥注射劑不經胃腸道，故不受消化系統及食物的影響，劑量準確，作用可靠。

3.2.2 滿足患者特殊需求 中藥注射劑能夠滿足患者個體的特殊需求。當患者消化功能不健全，或伴有抽搐、昏迷等癥狀時，往往不宜或不便口服給藥，此時注射劑更易實現給藥。

3.2.3 定位發揮藥效 一方面，中藥注射劑有利于藥物發揮定位藥效。由于脂質體、毫微囊等“微?！毙退幬镏苿┙涭o脈注射后，可通過內吞作用被體內網狀內皮系統如淋巴、肝、肺、脾等的巨噬細胞吞噬，使藥物在上述器官/組織/系統富集，具有定向作用。另一方面，中藥注射劑可通過穴位注射發揮特有療效。穴位注射集中體現了中醫藥的特點，是針刺穴位與藥物治療相結合的一種方法。通過在經絡、腧穴、壓痛點或皮下陽性反應點注射適量液體藥物，以防治各類疾病[10]。如，丹參注射液和當歸注射液在活血祛瘀方面均具有良好療效，其用于穴位注射在一定程度上可增強藥效。

3.3 臨床需求量大

中藥注射劑因吸收快、起效迅速等優勢，在臨床上使用廣泛。統計數據顯示，全國參保住院患者的中藥注射劑使用率從2009年的45.91%增長到2012年的47.36%，增長了1.45%，各級別醫院中藥注射劑使用率基本維持在40%～50%[11]。近年來，隨著中藥注射劑臨床使用率的提高，中藥注射劑獲批上市的品種數量也有所增加。截至2018年1月24日，CFDA網站上共檢索到973個中藥注射劑條目，包含我國目前已上市的中藥注射劑通用名稱共135個，涉及批準文號972個，其中2014-2017年間新審核通過的批準文號有49個?？梢?，近年來我國獲批可生產中藥注射劑的藥品生產企業數量可觀，與中藥注射劑臨床需求量逐漸增大的趨勢相一致。

同時，中藥注射劑在中成藥市場中占據較大份額[12]。統計數據顯示，在中藥采購金額最高的20個品種中，有16種是中藥注射劑，并且排名前5位的均為中藥注射劑。根據CFDA南方醫藥經濟研究所九大城市樣本醫院中成藥臨床格局統計，中藥注射劑已成為醫院市場最“暢銷”的中藥劑型，市場份額達到35.5%，遠遠超過丸劑、片劑、湯劑等傳統劑型[13]。可見，中藥注射劑在臨床中的實際使用量較大，應用非常廣泛。

3.4 有利于中藥發展現代化

中藥劑型的發展需要傳承與創新相結合，而中藥注射劑作為對中藥傳統劑型的突破性創新，不僅臨床價值巨大，同時也會促進中藥產業發展的現代化。中藥劑型最早可追溯至夏禹時代，公元前2 140年發現了曲酵母，在釀酒的同時開始出現多種藥物浸制而成的藥酒。商湯時期，伊尹創造出湯劑，并撰寫了《湯液經》，成為我國最早的制藥技術專著。湯劑至今都是中醫用藥的常用劑型。除此之外，還有丸劑、散劑、丹劑、膏劑等多種劑型，歷史悠久，在臨床應用廣泛。但是一直以來，中藥劑型都少有創新，幾千年一貫沿用，直到20世紀50年代才陸續出現注射劑、片劑、顆粒劑、噴霧劑等新劑型。其中，中藥注射劑改進最大、起效最快、生物利用度最高，是對中藥傳統劑型的創新與突破，具有重大意義[14]，同時其也符合“去雜存精”的中藥制劑要求，可滿足中醫藥速效救急的臨床需要，是中醫藥現代化的發展方向之一[15]。

4 優化中藥注射劑的發展建議

中藥注射劑發展至今，雖安全性問題比較突出，但是從產品技術、臨床療效、臨床需求量及中藥發展等角度分析，其存在是合理且必要的。為了更好地發揮中藥注射劑的優勢，降低安全性風險，從而促進該產業健康發展，筆者從強化中藥注射劑全生命周期內的合理開發與使用、全面開展中藥注射劑技術評估、建立健全中藥注射劑產品人身損害救助機制等角度提出如下建議。

4.1 強化中藥注射劑全生命周期內的合理開發與使用

4.1.1 研發生產階段 首先，建立藥材生產基地，科學種植、規范采收，從源頭上確保中藥注射劑原料藥材的質量。其次，加強中藥注射劑藥學相關研究，尤其注意加強對污染物、熱原等有害及致敏物質的檢測，建議在臨床試驗之前增加模擬人體體液循環的仿真實驗，分析成分復雜的中藥注射劑進入人體后可能發生的反應，以降低臨床過程中的不確定性；并利用現代分析技術建立中藥注射劑的指紋圖譜，對中藥注射劑各成分加以控制，著重對其活性成分的含量進行測定。再次，建立科學統一的質量標準，嚴格規定中藥注射劑的原料、制劑工藝、成分控制等各項指標，保障其質量的穩定性。最后，藥品生產企業應樹立企業責任感，嚴格把控生產環節，完善風險管理體系。

4.1.2 上市流通階段 首先，健全新藥審批制度，進一步明確各級藥品監管部門的職責，細化藥品上市前的臨床試驗申請、認證及審批流程，加強藥品質量安全監管與審核，嚴格把關新藥審批各環節。其次，完善藥品流通環節的規章制度，嚴格執行藥品經營質量管理規范（GSP），保證藥品在流通、經營環節的安全性。再次，建立科學、現代化的中藥注射劑流通體系，制定精準的存儲、運輸標準，避免在藥品存儲、運輸過程中因日光、溫度、震動等影響而出現變色、混濁等現象[16]。

4.1.3 臨床使用階段 在臨床使用環節，醫護人員需增強中藥注射劑安全用藥意識，加強不良反應防范措施：立足于患者具體病情，結合個體差異辨證施治；聯合用藥時注意配伍禁忌，規范中藥注射劑的稀釋比例、劑量和療程；注意給藥過程中的監護，特別關注老年人、兒童等特殊群體，做好相應的觀察、診療和記錄工作，以保證中藥注射劑用藥的合理性、安全性，提高療效，降低不良反應發生率。

4.1.4 監測與管理 藥品上市以及使用后仍應繼續加強監測與管理。一方面，加快推進對已上市中藥注射劑的安全性再評價工作，根據中藥注射劑的具體情況，建立符合其自身特點的監測和評價模式，確保已上市中藥注射劑的安全、有效和質量可控。另一方面，加強不良反應監測工作，嚴格制定、實施不良反應監測制度，強化行政部門監督管理職責。醫療機構應當及時準確地記錄、分析、上報相關不良反應發生情況，各級不良反應監測中心也應及時作出分析與評價，尤其是對問題較多、臨床用量較大的藥品實施重點監測，以不斷提高中藥注射劑的安全系數。

4.2 全面開展中藥注射劑技術評估

由衛生主管部門牽頭，全面開展中藥注射劑技術評估。借鑒衛生技術評估方法，并結合中藥注射劑自身特點，對其技術特性、安全性、有效性及經濟性等進行系統評估。如，可通過文獻優選法和德爾菲法設置評價指標并建立科學的評價體系，或通過設計對照試驗的方法對中藥注射劑安全性、有效性進行評價；通過成本-效果、成本-效用和成本-效益分析等方法對其經濟性進行測算。

根據評估結果將已批準上市的中藥注射劑分為3類：第1類，經評估，安全性、有效性及經濟性均已得到完全證實的中藥注射劑予以保留，可繼續在各醫療機構供臨床使用；第2類，安全性、有效性及經濟性尚未得到完全證實，但屬于基本合格，如安全性已符合要求而療效不突出的中藥注射劑，需根據評估結果再次設計試驗，進一步確認是否可以保留使用；第3類，經評估，安全性或有效性存在問題的中藥注射劑應立即停止使用，果斷從市場上淘汰。如此，通過全面開展中藥注射劑技術評估，對當前中藥注射劑市場進行重新“洗牌”，促進其優勝劣汰，充分發揮合格中藥注射劑治病救人的功效，徹底清除市場上的問題中藥注射劑。這既是對當前中藥注射劑安全性爭議的有效回應，可使全社會對中藥注射劑有相對全面且正確的認知，不再受其爭議的困擾；亦是規范中藥注射劑行業，促進其健康發展的有力舉措；更是提高中藥注射劑安全性，降低其不良反應發生率，促進其合理使用的直接途徑。

4.3 建立健全中藥注射劑產品人身損害救助機制

首先，在國家現有法律法規基礎上建立全國統一的救助基金。救助基金的設置可由衛生及藥品監管部門主導，由中藥注射劑生產企業根據所得利潤按比例捐贈?；颊呷舭l生中藥注射劑不良反應傷害，可按規定申請獲得相應補償，以減輕受損害患者家庭的經濟負擔，發揮安撫穩定作用。同時，救助基金的設置亦可減輕中藥注射劑生產企業的賠償壓力，保障其穩定發展。其次，制定相對完善的中藥注射劑安全問題應急機制。建立健全相關預警預防機制和科學規范的處理流程。如若發生中藥注射劑不良反應/事件，應及時停藥并采取搶救措施，密切觀察患者生命體征；同時應如實記錄不良反應/事件處理全過程，及時上報，保存藥品以備檢查。再次，建立中藥注射劑技術與安全信息網絡。該網絡應由衛生及藥品監管部門主導，所有中藥注射劑生產、流通企業及相關企事業單位共同參與，并對全民公開，可在實現安全信息共享的同時發揮公眾監督作用。

5 結語

中藥注射劑是中醫藥現代化的產物，其安全性問題的確存在，但其合理性、有效性也在臨床上得到了廣泛證實。因此，正確認識中藥注射劑顯得尤為重要，不可因個別事件就對中藥注射劑產生信任危機。面對安全性質疑，當以實事求是的態度和科學嚴謹的分析方法找出不良反應的發生原因，在研發生產、上市流通、臨床使用等各個環節嚴格把關，提高質量，加強監測與管理，多方位提高中藥注射劑的安全性。通過全面開展中藥注射劑技術評估，凈化中藥注射劑市場，確保中藥注射劑在臨床上合理、有效、安全地應用；并通過建立健全中藥注射劑產品人身損害的救助機制，保障患者權益。

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（收稿日期：2018-04-12 修回日期：2018-08-06）

（編輯：孫 冰）