多西他賽聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者CEA、CA199、TAM水平及療效的影響

吳周姜麗 宗欣 王達(dá)飛 陳勝東 許益芬 龔偉達(dá)

中圖分類號(hào) R735；R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）18-2524-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.18

摘 要 目的：探討多西他賽聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、腫瘤相關(guān)物質(zhì)（TAM）水平及療效的影響。方法：選取2016年1月-2017年8月宜興市腫瘤醫(yī)院收治的晚期胃癌患者69例，按治療方法的不同分為A組（35例）和B組（34例）。A組患者給予多西他賽注射液75 mg/m2，每周1次+替吉奧膠囊，按體表面積給藥，每天2次，第1～14天；B組患者給予注射用順鉑20 mg/m2，每天1次，第1～5天+替吉奧膠囊（用法用量同A組）。兩組均以用藥3周、間隔1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。觀察兩組患者治療前后血漿CEA、CA199、TAM水平，記錄其臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者血漿CEA、CA199、TAM水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組患者上述指標(biāo)水平均顯著降低，且A組顯著低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組患者的總有效率為85.71%，顯著高于B組的64.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、肝功能損害、腹瀉、脫發(fā)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：與順鉑聯(lián)合替吉奧化療方案相比，多西他賽聯(lián)合替吉奧化療方案能更好地降低晚期胃癌患者體內(nèi)CEA、CA199、TAM等腫瘤標(biāo)志物水平，且化療效果更佳，同時(shí)并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 多西他賽；替吉奧；晚期胃癌；癌胚抗原；糖類抗原199；腫瘤相關(guān)物質(zhì)；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the effects of docetaxel combined with tiggio on the levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 199 （CA199） and tumor associated material （TAM）， therapeutic efficacy in patients with advanced gastric cancer. METHODS： Totally 69 patients with advanced gastric cancer who were admitted to Yixing Tumor Hospital from Jan. 2016 to Aug. 2017 were divided into group A （35 cases） and group B （34 cases） according to treatment plan. Group A was given Docetaxel injection 75 mg/m2， once a week+Tiggio capsules， according to body surface area， twice a day， during first day-fourteenth day. Group B was given Cisplatin for injection 20 mg/m2， once a day， during first day-fifth day+Tiggio capsules（same dosage and usage as group A）. A treatment course lasted for 3 weeks of medication and 1 week of interval. Both groups were treated for consecutive 4 courses. The plasma levels of CEA， CA199 and TAM in 2 groups were observed before and after treatment. Clinical efficacies and the occurrence of ADR were recorded in 2 groups. RESULTS： Before treatment， there was no statistical significance in plasma levels of CEA， CA199 or TAM between 2 groups （P>0.05）. After treatment， the levels of above indexes in 2 groups were decreased significantly， and group A was significantly lower than group B， with statistical significance （P<0.05）. Total response rate of group A was 85.71%， which was significantly higher than 64.71% of group B， with statistical significance （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of Ⅰ-Ⅳ degree thrombocytopenia， anemia， neutropenia， liver damage， diarrhea or alopecia between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Compared with cisplatin combined with tiggio therapy plan， the chemotherapy regimen of docetaxel combined with tiggio can reduce the levels of tumor markers as CEA， CA199 and TAM with satisfactory therapy efficacy， but cannot increase the occurrence of ADR.

KEYWORDS Docetaxel； Tiggio； Advanced gastric cancer； Carcinoembryonic antigen； Carbohydrate antigen 199； Tumor associated material； Therapeutic efficacy； Safety

胃癌是較為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，由于胃癌的早期臨床癥狀并不典型且缺乏特異性體征，大部分胃癌患者被確診時(shí)已進(jìn)入晚期階段，失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)胃癌病死率位列腫瘤病死率的前3位，且男性多于女性，農(nóng)村人群多于城市人群[1]。系統(tǒng)化療是目前晚期胃癌最好的治療方法，既可以有效控制腫瘤的生長(zhǎng)，又可以提高患者的生存質(zhì)量，改善其整體的預(yù)后情況，已在臨床上廣泛應(yīng)用[2]。隨著醫(yī)藥技術(shù)的發(fā)展，臨床上化療藥物不斷涌現(xiàn)，晚期胃癌的化療方案也日益多元化[3]。順鉑為臨床上常用的傳統(tǒng)化療藥物，療效確切，但其在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可損傷正常組織及細(xì)胞，且并發(fā)癥較多，嚴(yán)重影響臨床治療的安全性。多西他賽和替吉奧為近年來(lái)臨床廣泛應(yīng)用的新型化療藥物，雖其亦可對(duì)正常組織及細(xì)胞造成損傷，但兩者聯(lián)用可有效延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存年限[4]。但也有學(xué)者研究了多西他賽聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者的化療效果及安全性，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用并未顯著提高抑癌效果，同時(shí)還增加了化療并發(fā)癥的發(fā)生率[5]。由此可見(jiàn)，多西他賽聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者的化療效果和安全性的研究結(jié)果并不一致。有文獻(xiàn)報(bào)道，癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、腫瘤相關(guān)物質(zhì)（TAM）可以作為晚期胃癌患者病情及預(yù)后判斷的重要指標(biāo)[6]。為此，筆者對(duì)2016年1月-2017年8月宜興市腫瘤醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的69例晚期胃癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，以傳統(tǒng)化療方案為參照，探討多西他賽聯(lián)合替吉奧對(duì)晚期胃癌患者CEA、CA199、TAM水平及療效的影響，以期為臨床化療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡>18歲；2）臨床表現(xiàn)為黑便、嘔吐鮮血或隱血試驗(yàn)陽(yáng)性等；3）經(jīng)胃鏡、活體組織檢查確診為晚期胃癌；4）行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）檢查提示有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)手術(shù)切除指征；5）預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月；6）取得患者及其家屬的知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）接受過(guò)其他放化療等治療者；2）存在較為嚴(yán)重的肝腎功能不全者；3）隨訪資料不全者。

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，選取2016年1月-2017年8月我院收治的晚期胃癌患者69例，按照治療方法的不同分為A組（35例）和B組（34例）。兩組患者的性別、年齡、病程、病理類型、轉(zhuǎn)移部位、腫瘤大小等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

1.2 治療方法

A組患者給予多西他賽注射液[江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064301，規(guī)格：0.5 mL ∶ 20 mg（以多西他賽計(jì)）]75 mg/m2，每周1次+替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：每粒含替加氟20 mg、吉美嘧啶5.8 mg、奧替拉西鉀19.6 mg），按患者體表面積給藥（體表面積<1.25 m2者，每次給予40 mg；體表面積1.25～1.50 m2者，每次給予50 mg，體表面積>1.50 m2者，每次給予60 mg），每天2次，第1～14天。B組患者給予注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）20 mg/m2，每天1次，第1～5天+替吉奧膠囊，用法用量同A組。兩組患者均以用藥3周、間隔1周為1個(gè)療程，連續(xù)治療4個(gè)療程。治療期間均給予止吐、利尿、保胃、堿化尿液、護(hù)肝等對(duì)癥治療，并預(yù)防性給予抗感染治療。若發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，需立即停止使用化療藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 CEA、CA199、TAM水平 抽取患者空腹靜脈血2～5 mL，置于抗凝管中，于4 ℃下以轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心10～15 min，分離血漿。使用BS-480型全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療電子有限公司），采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)CEA、TAM水平，采用放射免疫分析法檢測(cè)CA199水平，所用試劑盒均由武漢默沙克生物科技有限公司提供。

1.3.2 療效 采用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版[7]評(píng)價(jià)患者療效——完全緩解（CR）：癥狀完全消失，病灶消失；部分緩解（PR）：癥狀得到部分緩解，病灶縮小>30%；疾病穩(wěn)定（SD）：病情穩(wěn)定，病灶無(wú)變化；疾病進(jìn)展（PD）：癥狀無(wú)改善甚至有所進(jìn)展，病灶增大。總有效=CR+PR+SD。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察并記錄兩組患者治療過(guò)程中血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、肝功能損害、腹瀉、脫發(fā)的發(fā)生情況。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的化療藥物毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評(píng)價(jià)——①血液系統(tǒng)（血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少）：血紅蛋白95～109 g/L，白細(xì)胞3.0×109～3.9×109 L-1，中性粒細(xì)胞1.5×109～1.9×109 L-1，血小板75×109～99×109 L-1為Ⅰ級(jí)；血紅蛋白80～94 g/L，白細(xì)胞2.0×109～2.9×109 L-1，中性粒細(xì)胞1.0×109～1.4×109 L-1，血小板50×109～74×109 L-1為Ⅱ級(jí)；血紅蛋白65～79 g/L，白細(xì)胞1.0×109～1.9×109 L-1，中性粒細(xì)胞0.5×109～0.9×109 L-1，血小板25×109～49×109 L-1為Ⅲ級(jí)；血紅蛋白<65 g/L，白細(xì)胞<1.0×109 L-1，中性粒細(xì)胞<0.5×109 L-1，血小板<25×109 L-1為Ⅳ級(jí)。②消化系統(tǒng)（肝功能損害、腹瀉）：膽紅素1.3～2.5 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶40～60 U/L，堿性磷酸酶150～200 U/L，口腔紅斑、疼痛，每日腹瀉3～5次為Ⅰ級(jí)；膽紅素2.6～5.0 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶61～80 U/L，堿性磷酸酶201～250 U/L，口腔紅斑、潰瘍，可進(jìn)食，每日腹瀉6～8次為Ⅱ級(jí)；膽紅素5.1～10.0 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶81～100 U/L，堿性磷酸酶251～300 U/L，口腔潰瘍，只能進(jìn)流食，每日腹瀉9～11次為Ⅲ級(jí)；膽紅素>10.0 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶>100 U/L，堿性磷酸酶>300 U/L，無(wú)法進(jìn)食，每日腹瀉≥12次為Ⅳ級(jí)。③脫發(fā)：輕度脫發(fā)為Ⅰ級(jí)；中度脫發(fā)或部分脫發(fā)，可再生為Ⅱ級(jí)；重度脫發(fā)或完全脫發(fā)，可再生為Ⅲ級(jí)；極重度脫發(fā)或完全脫發(fā)，不可再生為Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用χ2檢驗(yàn)，后者采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血漿CEA、CA199、TAM水平比較

治療前，兩組患者血漿CEA、CA199、TAM水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩者患者上述指標(biāo)水平均顯著降低，且A組顯著低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者臨床療效比較

A組患者的總有效率為85.71%，顯著高于B組的64.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、肝功能損害、腹瀉、脫發(fā)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見(jiàn)表4。

3 討論

對(duì)于晚期胃癌患者，臨床應(yīng)以延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量為主要治療目的[9]。有研究指出，合理的化療可顯著延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存時(shí)間[10]。然而，傳統(tǒng)以順鉑為主的聯(lián)合化療方案的總體治療效果欠佳[11]，故臨床仍在不斷探索有關(guān)晚期胃癌的最佳化療方案。5-氟尿嘧啶為臨床常用的傳統(tǒng)化療藥物，常與順鉑聯(lián)合進(jìn)行化療，但由于對(duì)腫瘤控制效果較差、毒副作用較大，難以獲得較為顯著的臨床療效[12]。由日本科學(xué)家研制的新一代5-氟尿嘧啶類似物替吉奧是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，其作用機(jī)制包括：（1）延長(zhǎng)血液及腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的藥物作用時(shí)間，增強(qiáng)抑癌作用；（2）阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化，減輕其所致消化道癥狀[13]。有研究表明，替吉奧治療晚期胃癌患者的有效緩解率高達(dá)45.1%，故該藥已成為日本治療消化道腫瘤的一線化療藥物[14]。最新研究表明，多西他賽可增強(qiáng)微管蛋白的聚合作用，并可抑制其解聚作用，從而形成更穩(wěn)定的非功能性維管束，破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，有利于強(qiáng)化抗腫瘤作用[15]。謝文健等[16]研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽治療晚期胃癌患者的總有效率可達(dá)51.6%，中位進(jìn)展時(shí)間為5.1～10.1個(gè)月，且治療過(guò)程中不良反應(yīng)較輕，優(yōu)勢(shì)明顯。因此，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師在晚期胃癌的化療方案選擇中，更傾向于多西他賽。為此，本研究以傳統(tǒng)的順鉑+替吉奧聯(lián)合化療方案為參照，回顧性分析了多西他賽+替吉奧聯(lián)合化療方案對(duì)晚期胃癌患者CEA、CA199、TAM水平及療效的影響。

目前，臨床上暫無(wú)特異性的胃癌預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其中CEA、CA199對(duì)胃癌診斷和患者預(yù)后具有重要的價(jià)值：（1）CEA是具有抗原特異性的酸性糖蛋白，是從人結(jié)腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的胚胎性致癌抗原，已被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤的篩查[17]；（2）CA199是低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原，其在胃癌患者體內(nèi)通常呈高表達(dá)。近些年，臨床又發(fā)現(xiàn)了新型廣譜腫瘤標(biāo)志物，即TAM，其主要含有脂蛋白、糖蛋白和氨基酸等成分，在正常人體內(nèi)含量極低，而在腫瘤尤其是胃癌患者血液中含量明顯增高，對(duì)判斷腫瘤的發(fā)生具有一定的參考價(jià)值[18]。腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)在腫瘤穩(wěn)定期及進(jìn)展期具有顯著的差異，其水平不斷升高可提示腫瘤的進(jìn)展；而當(dāng)化療起效后，腫瘤標(biāo)志物水平也會(huì)隨之下降[19-20]。故在臨床化療的過(guò)程中，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)晚期胃癌患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平可為療效評(píng)價(jià)提供較好的參考依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者血漿CEA、CA199、TAM水平均較治療前顯著降低，且A組顯著低于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)，A組患者的總有效率顯著高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示多西他賽+替吉奧聯(lián)合化療方案不僅可提高晚期胃癌患者的總有效率，還可顯著降低其血漿腫瘤標(biāo)志物水平，且效果優(yōu)于順鉑+替吉奧方案。此外，安全性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兩組患者Ⅰ～Ⅳ級(jí)血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少、肝功能損害、腹瀉、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示兩種化療方案的安全性相當(dāng)。

綜上所述，與順鉑聯(lián)合替吉奧化療方案相比，多西他賽聯(lián)合替吉奧化療方案可更好地降低晚期胃癌患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平，且化療效果更佳，同時(shí)并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究納入的樣本量較小，且研究時(shí)間有限，缺乏對(duì)患者遠(yuǎn)期療效和生存率的評(píng)價(jià)，故有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)研究和隨訪時(shí)間進(jìn)行深入探討，從而為臨床提供更確切的指導(dǎo)依據(jù)。

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（收稿日期：2018-01-27 修回日期：2018-07-04）

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