ABCB1基因C3435T多態性對手術患者術后阿片類藥物使用量及鎮痛效果影響的Meta分析

吳成鳳 申文 陳立平 劉堯 周娜 汪丹

中圖分類號 R394.6；R971+.2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2537-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.21

摘 要 目的：系統評價三磷酸腺苷結合盒轉運體B亞家族成員1（ABCB1）基因C3435T多態性對手術患者術后阿片類藥物使用量及鎮痛效果的影響，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索Embase、PubMed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，收集ABCB1基因C3435T多態性與患者術后阿片類藥物使用量及視覺模擬量表（VAS）評分相關性的回顧性研究，提取資料并按照紐卡斯爾-渥太華量表評價質量后，采用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。結果：共納入16項研究，合計2 885例患者。按照ABCB1 C3435T基因型檢測結果分為野生純合（CC）、突變雜合（CT）和突變純合（TT）型。各遺傳模型的Meta分析結果顯示，ABCB1基因C3435T位點CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、CC+TT型與CT型、C等位基因與T等位基因攜帶者術后24 h阿片類藥物使用量及VAS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。按研究對象的種族進行亞組分析的結果顯示，各基因型亞洲人群、非亞洲人群術后24 h阿片類藥物使用量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。按手術類型進行亞組分析的結果顯示，CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、攜帶C等位基因與T等位基因的非婦科手術患者術后24 h阿片類藥物使用量比較，差異均有統計學意義[SMD分別為0.32、0.35、0.24、0.45、0.26，95%CI分別為（0.03，0.61）、（0，0.70）、（0.02，0.46）、（0.02，0.88）、（0.01，0.51），P<0.05]；而其余基因型婦科手術、非婦科手術患者術后24 h阿片類藥物使用量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：ABCB1基因C3435T多態性可能與患者術后24 h VAS評分無關，但攜帶T等位基因的非婦科手術患者術后24 h阿片類藥物使用量可能更少，其多態性可以作為該類患者術后阿片類藥物使用量的預測指標。

關鍵詞 術后疼痛；ABCB1基因；C3435T；單核苷酸多態性；Meta分析；阿片類藥物；使用量；VAS評分；種族；手術類型

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the effects of ABCB1 gene C3435T polymorphism on dose and analgesics sensitivity of opioids in surgery patients， and to provide evidence-based reference for clinic. METHODS： Retrieved from Embase， PubMed， Cochrane Library， CJFD， VIP and Wanfang database， retrospective studies on the relationship of ABCB1 gene C3435T polymorphism with the amount of opioids and VAS scores were collected. After data extraction and quality evaluation according to Newcastle-Ottawa scale， Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.0 statistical software. RESULTS： A total of 16 studies were included， involving 2 885 patients. According to ABCB1 C3435T genotype detection， there were wild homozygous genotype （CC）， mutation heterozygous genotype （CT） and mutation homozygous genotype （TT）. Results of Meta-analysis of ABCB1 gene C3435T site genetic model showed there was no statistical significance in 24 h amount of opioids or 24 h VAS scores after surgery between CC genotype and CT+TT genotype， between CC+CT genotype and TT genotype， between CC genotype and CT genotype， between CC genotype and TT genotype， between CC+TT genotype and CT genotype， between C allele and T allele （P>0.05）. The subgroup analysis was conducted according to race of research object. Results of subgroup analysis showed that there was no statistical significance in 24 h amount of opioids among different genotypes of Asian population， non-Asian population （P>0.05）. Subgroup analysis of the surgical types showed there was statistical significance in 24 h amount of opioids after surgery in patients with non-gynecological surgery between CC genotype and CT+TT genotype， between CC+CT genotype and TT genotype， between CC genotype and CT genotype， between CC genotype and TT genotype， between C allele and T allele [SMD were 0.32， 0.35， 0.24， 0.45， 0.26， 95%CI were （0.03，0.61），（0，0.70），（0.02，0.46），（0.02，0.88），（0.01，0.51），P<0.05]. There was no statistical significance in 24 h amount of opioids after surgery among other different genotypes of patients with gynecological surgery and those with non-gynecological surgery （P>0.05）. CONCLUSIONS： ABCB1 gene C3435T polymorphism may be not associated with 24 h VAS scores after surgery， but 24 h amount of opioids after surgery in T allele carriers with non-gynecological surgery may be decreased. Its polymorphism can be used as prediction index of the amount of opioids in this type patients after surgery.

KEYWORDS Postoperative pain； ABCB1 gene； C3435T； Single nucleotide polymorphism； Meta-analysis； Opioids； Amount； VAS score； Race； Surgery type

術后疼痛是許多需要接受外科手術的患者常擔憂的問題。阿片類藥物常被用于術后鎮痛，但由于鎮痛不足、不良反應個體差異較大等因素使得臨床術后疼痛管理面臨挑戰[1]。目前大量研究發現，遺傳因素可能影響個體對疼痛的敏感性及阿片類藥物的鎮痛效果[2-6]。因此，從基因組學角度來考量個體化用藥方案具有更確切的基礎依據。三磷酸腺苷結合盒轉運體B亞家族成員1（ABCB1）基因亦稱多藥耐藥基因1（MDR1），位于人類第7號染色體長臂上，編碼P糖蛋白（P-gp），后者可依賴ATP的作用將進入細胞內的阿片類藥物（如嗎啡、羥考酮、芬太尼等[7-8]）主動泵出細胞外，阻止其透過血腦屏障，從而降低藥物對中樞神經系統的鎮痛作用[9]。C3435T是我國人群ABCB1基因單核苷酸多態性研究最為集中的位點，相關研究表明，ABCB1基因C3435T多態性可影響P-gp的活性及表達量，從而影響術后阿片類藥物的使用量及其在體內的代謝過程[10-12]。但現有文獻的結論尚不統一：Campa D等[13]研究發現，ABCB1基因突變純合子（TT）攜帶者的嗎啡鎮痛效果比野生純合子（CC）攜帶者更強；而Lee MG等[14]對行扁桃體切除術并接受嗎啡鎮痛治療的患兒的術后疼痛評分進行分析，并未發現ABCB1基因C3435T多態性與患兒術后疼痛評分之間的相關性。為此，本研究采用Meta分析方法系統評價了ABCB1 基因C3435T多態性對手術患者術后阿片類藥物使用量及鎮痛效果的影響，以期為術后疼痛患者臨床個體化用藥提供循證藥學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外有關人類ABCB1基因C3435T多態性對阿片類藥物術后鎮痛敏感性影響的回顧性研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 接受手術且術后使用阿片類藥物鎮痛的患者，臨床資料包括其24 h阿片類藥物使用量等相關數據，年齡、性別不限。患者需檢測ABCB1基因C3435T多態性，并提供基因型分布及頻率等相關數據，檢測方法不限。按照患者ABCB1 C3435T基因型檢測結果將受試人群分為野生純合（CC）、突變雜合（CT）、突變純合（TT）型。

1.1.3 干預措施 患者術后均接受阿片類藥物鎮痛治療，包括嗎啡、曲馬多、羥考酮等。

1.1.4 結局指標 ①術后24 h阿片類藥物使用量；②術后24 h視覺模擬量表（VAS）評分。

1.1.5 排除標準 ①側重點并非基因多態性對阿片類藥物鎮痛敏感性的影響的研究（如主要研究阿片類藥物耐受性）；②非術后鎮痛用藥的研究（如研究癌癥或慢性疼痛）；③摘要、病例報告、會議或評論文獻等。同一人群重復研究只保留樣本量最大的一項。

1.2 檢索策略

采用主題詞加自由詞的檢索方式，以“ABCB1” OR “C3435T” OR “rs1045642” OR “MDR1” OR “P-glycoprotein” OR “Multidrug resistance protein 1” AND “Postoperative analgesia” OR “Postoperative pain”檢索Embase、PubMed、Cochrane圖書館等英文數據庫，以“ABCB1” OR “C3435T” OR “MDR1” OR “P糖蛋白” OR “rs1045642” OR “多藥耐藥基因1” OR “ATP結合盒轉運體B亞家族成員1” AND “術后疼痛” OR “術后鎮痛”檢索中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫起至2017年9月。同時，通過手動檢索已納入文獻的參考文獻及會議資料，以獲取額外的相關研究。

1.3 文獻篩選與數據提取

由兩名研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻并提取相關數據，若存在分歧，與第三名研究者進行討論，達成一致意見。從每項研究中提取以下信息：第一作者、發表時間、國家、性別分布、基因型檢測方法及基因型分布、Hardy-Weinberg平衡檢驗結果、手術類型、阿片類藥物種類、術后24 h阿片類藥物使用量及24 h VAS評分。若文獻中的信息不完整，盡可能通過E-mail或電話聯系作者以獲取所需的數據。

若研究提供的數據是以中位數和四分位數表示的，根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0[15]估算平均值和標準差；若研究提供的數據是以中位數、最大值和最小值表示的，則根據文獻[16]的方法估算平均值和標準差。根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0[15]提供的公式將兩組數據中樣本量、平均值和標準差組合為單個樣本數據的樣本量、平均值和標準差。

1.4 方法學質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊推薦的紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）文獻質量評估的方法對納入文獻進行質量評價。該量表主要包括3個方面：研究對象的選擇（4個條目，共4分）、組間可比性（1個條目，共2分）和結果測量（3個條目，共3分），總分為9分，得分越高表明質量越好；其中總分0～5分為低級別研究，6～9分為高級別研究[17]。由兩名研究者獨立進行方法學質量評價，若有分歧，與第三名研究者討論達成一致意見。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗判斷各研究結果間的異質性。當P>0.05、I 2<50%時，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行分析；反之，則采用隨機效應模型進行分析。為消除測量單位對其結果的影響，術后24 h阿片類藥物使用量和VAS評分均以標準化均數差（SMD）作為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）。本研究采用顯性模型（CC型 vs. CT+TT型）、隱性模型（CC+CT型 vs. TT型）、共顯性模型（CC型 vs. CT型、CC型 vs. TT型）、超顯性模型（CC+TT型 vs. CT型）、等位基因模型（C vs. T）等5種遺傳模型進行評估；同時，按種族（亞洲和非亞洲人）和手術類型（婦科手術與非婦科手術）進行亞組分析。對所納入的文獻逐一排除進行敏感性分析，重新計算SMD及95%CI，并與之前的結果進行比較以判定結果的穩定性。采用倒漏斗圖分析分表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢得到中英文文獻255篇，通過閱讀標題、摘要及全文，最終納入文獻16篇[18-33]，其中英文文獻11篇[18-28]、中文文獻5篇[29-33]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本信息和質量評價

納入研究的基本信息及質量評價見表1（表中，“TaqMan”為熒光標記探針法，“PCR-RFLP”為聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性法；“*”表示有1例患者因中途轉入重癥監護病房而脫落，共有32例完成研究）。由表1可知，納入的研究涵蓋了中國、韓國、黎巴嫩、美國、馬其頓、瑞士、法國、瑞典和捷克等多個國家的709例男性和2 176例女性患者，共計2 885例；涉及婦科手術（剖宮產、子宮切除及子宮肌瘤剝除手術等）及非婦科手術（矯形或腹部手術、關節置換術、腎切除術、胃癌根治術、結直腸手術、甲狀腺切除術及膝關節鏡檢查等）。所有研究[18-33]均進行了基因型檢測，4項研究[29，31-33]給出了基因型序列或序列測定結果圖，而有4項研究[24-26，33]未進行Hardy-Weinberg平衡檢驗。納入研究均未根據等位基因的出現頻率及把握度進行樣本量的計算，均未進行連鎖不平衡分析，均未進行多重檢驗校正和協變量調整，均未進行危險因素分析、人群分層分析及功能檢驗。納入研究的NOS總評分均≥6分，為高級別研究；各研究扣分的主要原因為未能控制其他混雜因素、隨訪時間不夠長或未描述隨訪的完整性。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 術后24 h阿片類藥物使用量 最為常見的顯性模型分析結果顯示，共有15項研究[18-23，25-33]比較了ABCB1基因CC型與CT+TT型患者術后24 h阿片類藥物的使用量，各項研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=78%），故采用隨機效應模型進行合并分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，CC型患者術后24 h阿片類藥物使用量與CT+TT型患者比較，差異無統計學意義[SMD=0.12，95%CI（-0.07，0.30），P>0.05]。按種族進行亞組分析，結果見圖2。由圖2可知，無論是亞洲人[19，21，23，29-33]或非亞洲人[18，20，22，25-28]，CC型患者術后24 h阿片類藥物使用量與CT+TT型患者比較，差異均無統計學意義[亞洲人：SMD=0.09，95%CI（-0.18，0.36），P>0.05；非亞洲人：SMD=0.16，95%CI（-0.08，0.40），P>0.05]。按手術類型進行亞組分析（由于有1項研究[18]涉及的手術類型較多且未明確其對應的患者例數，1項研究[19]并未明確具體手術類型，故并未將上述兩項研究納入亞組分析），結果見圖3。由圖3可知，CC型的婦科手術[21，23，28-29，31]患者術后24 h阿片類藥物使用量與CT+TT型患者比較，差異無統計學意義[SMD=-0.09，95%CI（-0.21，0.03），P>0.05]；CT+TT型的非婦科手術[20，22，25-27，30，32-33]患者術后24 h阿片類藥物使用量較CC型患者顯著減少[SMD=0.32，95%CI（0.03，0.61），P<0.05]。

對上述15項研究進行其余4種（隱性、共顯性、超顯性、等位）遺傳模型的對比分析，其中有1項研究[18]并未提及CT、TT型患者對應的阿片類藥物使用量及VAS評分，故在進行種族亞組分析時將其排除，共納入了14項研究[19-23，25-33]；除上述研究[18]外，還有1項研究[19]雖提及手術類型為腫瘤切除術，但并未明確其是否屬于婦科腫瘤，故在進行手術類型亞組分析時將兩者排除，共納入了13項研究[20-23，25-33]。

結果，其余4種遺傳模型分析均未發現ABCB1基因C3435T多態性對手術患者術后24 h阿片類藥物使用量的影響（P>0.05）。其中，種族亞組分析結果顯示，無論是亞洲人或非亞洲人，各遺傳模型患者術后24 h阿片類藥物使用量比較，差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表2。手術類型亞組分析結果顯示，無論是婦科手術還是非婦科手術，CC+TT型與CT型患者術后24 h阿片類藥物使用量比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；而CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、攜帶C等位基因與T等位基因的非婦科手術患者術后24 h阿片類藥物使用量比較，差異均有統計學意義[SMD分別為0.35、0.24、0.45、0.26，95%CI分別為（0，0.70）、（0.02，0.46）、（0.02，0.88）、（0.01，0.51），P<0.05]，且主要表現為T等位基因攜帶者術后24 h阿片類藥物使用量顯著減少，詳見表3。

2.3.2 術后24 h VAS評分 8項研究[20，24-25，27，29-32]比較了CC、CT和TT型患者術后24 h VAS評分。其中，CC+CT型與TT型、CC型與TT型、C等位基因與T等位基因攜帶者相關研究間有統計學異質性（P<0.05，I 2≥50%），故采用隨機效應模型進行合并分析；其余各項研究間無統計學異質性（P>0.05，I 2<50%），故采用固定效應模型進行合并分析，結果見表4。Meta分析結果顯示，CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、CC+TT型與CT型、C等位基因與T等位基因攜帶者術后24 h VAS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.4 敏感性分析

敏感性分析發現，排除任何一項研究后，結果均無明顯改變，提示本研究穩定性良好。

2.5 發表偏倚分析

分別以術后24 h阿片類藥物使用量和VAS評分為指標，繪制不同遺傳模型對應的倒漏斗圖，詳見圖4。由圖4可知，各倒漏斗圖左右基本對稱，提示結果受發表偏倚影響的可能性較小。

3 討論

ABCB1基因位于人類第7號染色體q21.1，包含28個外顯子，編碼P-gp，C3435T位于該基因第26號外顯子，其突變可導致胞嘧啶（C）被胸腺嘧啶（T）替換，但編碼的氨基酸仍為異亮氨酸，為同義突變，且突變頻率較高[9，25]。這種同義突變雖未改變編碼氨基酸的類型，但可使蛋白質的折疊方式、空間結構發生改變，從而導致P-gp活性的降低或喪失[34-35]。P-gp為能量依賴性底物外排泵，能通過脂質雙分子層將藥物轉運至細胞外，從而降低細胞內藥物的濃度，最終影響藥物的代謝[9]。

本次系統評價共納入16項回顧性研究，合計2 885例患者，分別采用顯性模型、隱性模型、共顯性模型、超顯性模型、等位基因模型對患者術后24 h阿片類藥物使用量及VAS評分進行合并分析。Meta分析結果顯示，無論采用何種遺傳模型，均未發現ABCB1基因C3435T多態性與患者術后24 h阿片類藥物使用量和VAS評分有關；按研究對象的種族進行亞組分析，亦未發現兩者有所關聯；按手術類型進行亞組分析，結果顯示CC型與CT+TT型、CC+CT型與TT型、CC型與CT型、CC型與TT型、攜帶C等位基因與T等位基因的非婦科手術患者術后24 h阿片類藥物使用量比較，差異均有統計學意義，且T等位基因攜帶者所需阿片類藥物使用量顯著減少。這可能與ABCB1基因C3435T多態性影響了阿片類藥物進入中樞神經系統的能力有關[9，33]。此外，Hamabe W等[8]分析了阿片類藥物對ABCB1基因敲除小鼠的鎮痛作用。結果顯示，芬太尼對基因敲除小鼠的鎮痛效果明顯優于正常小鼠，這可能與基因敲除小鼠體內P-gp活性降低、細胞外排芬太尼作用降低、中樞神經系統內阿片類藥物濃度較高有關。孫乃會[36]研究發現，術中牽拉刺激等嚴重程度可能影響術后疼痛及阿片類藥物使用量，而婦科手術患者術后疼痛通常較輕，不用或少用阿片類藥物，藥物使用量受基因多態性影響較小；此外該研究還指出，手術時長也可能是影響術后疼痛及阿片類藥物使用量的重要因素，非婦科手術患者（如胃切除術、結直腸手術等）的手術時間長，且術中牽拉刺激強，可能會增加術后阿片類藥物使用量，而這可能是非婦科手術患者術后阿片類藥物使用量更易受基因多態性影響的原因。

本次系統評價存在一定的局限性：（1）納入的研究均為回顧性研究，在數據采集上可能會產生偏倚；（2）其他藥物如非甾體抗炎藥等也可作為P-gp的底物，若患者使用此類藥物，可能會增加此位點與術后疼痛的關聯性；（3）本研究將檢索文獻的語言限制為中文或英文，導致未能納入一些非中、英文出版的高質量文獻；（4）ABCB1基因C3435T多態性的研究異質性較大，雖然本文針對種族和手術類型進行了亞組分析，但仍未能消除研究的異質性；（5）納入研究有限，且異質性差異不大，故未對術后24 h VAS評分進行亞組分析；（6）尚無法排除患者年齡、性別、阿片類藥物血藥濃度差異等其他因素對疼痛的影響。

綜上所述，目前關于ABCB1基因C3435T多態性與患者術后阿片類藥物使用量及鎮痛效果的相關性研究結果差異較大，本研究尚不能證明ABCB1基因C3435T多態性與患者術后VAS評分有關，但其多態性可作為非婦科手術患者術后阿片類藥物使用量的預測指標。由于受納入研究方法學質量和樣本量的限制，后續仍需更多設計嚴謹、隨訪時間長、樣本量大的多中心隨機對照試驗來進一步證實。

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（收稿日期：2017-10-26 修回日期：2018-05-15）

（編輯：張元媛）