5336例利奈唑胺用藥人群相關血小板減少的自動監測與評價研究

郭代紅，胡鵬洲，朱 曼，賈王平，王嘯宇（.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 00853；.重慶醫科大學藥學院，重慶 4033）

利奈唑胺是用于革蘭陽性菌感染的首個 唑烷酮類抗生素，2004年獲美國FDA批準上市，國內2007年獲批，臨床常用于肝腎功能不全及老年患者的重癥感染。但因該藥可致較高發生率的血小板減少藥品不良反應（ADR）而引發重點關注。近年來國人相關安全性研究報道很多，但涉及病例人群的樣本數至多僅數百例[1-4]。本研究借助自行研發的專項自動監測軟件，回顧性提取我院引進使用利奈唑胺注射液9年來電子醫療數據庫中所有用藥人群信息數據，旨在獲取該藥大樣本用藥人群中血小板減少發生率及相關趨勢研究，為臨床合理用藥提供詳實的參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究方法

采用真實世界研究方法（real world study，RWS）[5]，利用“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”（以下簡稱“自動監測系統”）[6-7]，回顧性自動監測我院2008年1月1日– 2016年12月31日期間使用利奈唑胺注射液（0.6 g/300 mL/支）的所有住院患者電子信息；自動監測系統的各項排除條件設置為禁用，以獲取最大納入樣本。自動監測系統篩查出的報警病例由研究人員分別進行雙人盲評逐一甄定。

1.2 陽性病例判斷標準

1.2.1 藥源性血小板減少判定標準（ADR組） 依據標準為國家藥品不良反應監測中心發布《藥品不良反應術語使用指南》[8]，用藥后血小板連續兩次檢測＜ 100×109·L-1。血小板減少嚴重程度分級：1級：＜正常值下限 ～ 75×109·L-1；2級：＜（75 ～ 50）×109·L-1；3級：＜（50 ～ 25）×109·L-1；4級：＜ 25×109·L-1；5級：死亡；其中1、2級為輕度，3級及以上為重度。

1.2.2 藥源性血小板減少趨勢判斷標準（趨勢組） 用藥后血小板較用藥前檢查值基數出現≥25%的下降幅度[9]。

1.2.3 關聯性評價標準 參照我國《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中五項判定標準，六級關聯性評價結果中“可能”及以上病例為陽性病例。

1.3 數據處理

患者一次住院期間用藥間隔大于72 h計為2個用藥例次。同一患者不同用藥時間段出現ADR，計為一個再暴露陽性病例。ADR發生率按照陽性病例除以納入監測患者例數計算。應用Excel 2010、SPSS 22.0進行統計學匯總分析，檢驗水準α= 0.05，計量資料用均數±標準差表示。比值比（OR）用于反映暴露因素與疾病的強度，結果＞1時說明暴露因素可能是ADR的風險因素；95%的置信區間（CI）是樣本總體參數的估值區間，反映OR值的可信賴度。

2 結果

2.1 用藥人群概況

研究納入利奈唑胺注射液用藥患者5336例，用藥5666例次；其中男性3371例（63.17%），女性1965例（36.83%）；年齡1 ～ 111歲，平均年齡（54.34±20.12）歲；用藥時間1 ～ 44 d，平均（6.22±4.80） d。

2.2 監測評價結果

ADR組陽性266例（4.99%），發生ADR用藥時間為1 ～ 26 d，平均（6.42±4.25） d，用藥時間為2 ～ 36 d，平均（8.51±4.89） d；排除血小板基礎值較低、下降幅度未達到基值25%的56例，為210例（3.94%）。趨勢組陽性422例（7.91%），用藥時間為3 ～ 28 d，平均（9.20±4.42） d；兩組合計陽性結果為478例（8.96%）。詳見表1。

表1 ADR組和趨勢組的利奈唑胺相關血小板減少監測數據Tab 1 Monitoring data of linezolid associated thrombocytopenia in ADR group and trend group

2.3 年度分布情況

年度分布情況詳見表2。

表2 按年度統計的入組病例及陽性病例Tab 2 Inclusion cases and positive cases according to annual statistics

2.4 年齡分布情況

年齡分布情況詳見表3。

表3 按年齡分段統計的入組病例及陽性病例Tab 3 Inclusion cases and positive cases according to age group statistics

2.5 ADR組陽性病例結果分析

ADR組陽性266例的關聯性評價結果中有3例為肯定，其中2例是患者在1次住院中兩次用藥后皆發生血小板減少且無其他明確干擾因素，另1例患者為2次住院皆在用藥后發生血小板減少。有藥物過敏史38例（14.29%）。嚴重程度屬于1、2級的輕度ADR 93例（34.96%），3級及以上重度ADR 173例（65.04%）。關聯性評價結果與最后結局詳見表4。

表4 ADR組陽性病例統計結果Tab 4 Statistical results of positive cases in ADR group

2.6 趨勢組陽性病例結果分析

2.6.1 用藥后血小板降幅與降速情況分析 將用藥后血小板降低較用藥前檢查值基數下降幅度大于等于25%病例進行分組分析；同時按照不同的日降低幅度分組檢驗，見表5。

表5 陽性病例各數據類型分組統計檢驗結果Tab 5 Statistical test results of different data types of positive cases

2.6.2 用藥時間與劑量分組分析 將趨勢組陽性病例按發生時的用藥時長進行分段統計，結果見表6。7 d內發生的日降幅最大，且其中有80例發生在用藥后1 ～3 d。不同劑量分組之間則無顯著性差異。

表6 陽性病例用藥時長與劑量分組統計檢驗結果Tab 6 Statistical test results of medication duration and dose groups of positive cases

2.6.3 相關影響因素的差異性檢驗 對陽性病例的年齡、性別、日劑量進行組間差異性檢驗，見表7。

表7 影響因素差異性檢驗Tab 7 Difference test of in fl uencing factors

3 討論

3.1 血小板減少的不同監測指標選擇

藥源性血小板減少標準為用藥開始后確定出現血小板＜100×109·L-1，本研究結果顯示其ADR發生率為4.99%，高于藥品說明書中2.4%的發生率，低于國內外文獻報道的7.4% ～ 64.7%[10-12]，可能與本研究用藥人群年齡分布更為廣范有關（60歲以下占57.23%）。有56例的血小板＜ 100×109·L-1但降低幅度＜ 25%屬于輕微ADR；兩組合計的陽性結果為478例，總發生率8.96%。文獻中報道用藥患者血小板基數值偏低是危險因素[4,9]，但實際上血小板降幅大、進展快的嚴重ADR因其損害重、恢復慢更應受到關注。表5數據顯示，隨降幅上升用藥前后血小板減少差值相應增加（25% ～ 50%組為84.20±28.80，＞ 75%組為180.50±68.26）；而日減少值越大，用藥前后血小板減少差值越高（0 ～ 10/d組為87.02±30.61，＞ 20/d組為154.19±58.68）。因此本研究重點圍繞趨勢組陽性病例開展分析更具參考意義。

3.2 陽性病例的年度分布和年齡分布

按年度分布進行統計的結果顯示，ADR組及趨勢組的血小板減少發生情況總體波動不大，比較平緩。但是按照用藥人群的年齡分布情況進行統計，則隨著年齡上升血小板減少發生率兩組均呈現非常顯著的上升趨勢；80歲以上人群ADR組及趨勢組的發生率分別高達12.76%、30.83%。ADR組及趨勢組陽性病例的平均年齡分別為（69.92±18.60）歲、（68.57±19.24）歲，明顯高于總用藥人群的年齡構成（54.34±20.12）歲，正如文獻報道所分析，老年人因正常的生理功能衰退導致應對改變是重要原因[9]；相關影響因素的進一步分析結果也顯示年齡為顯著影響因素（P= 0.000），其OR（95%CI）為4.887（3.958 –6.035）。

3.3 血小板減少趨勢的發生機制分析

藥源性血小板減少發病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果。文獻中報道關于利奈唑胺導致的血小板減少癥很可能與免疫介導有關，而非完全骨髓抑制所致[13-15]。通常直接骨髓抑制作用的表達，應當與血小板的生長周期5 ～ 7 d相一致；而免疫介導相關則相對會表現的發展快而嚴重。研究中對趨勢組陽性病例用藥后發生時間分段統計結果表明，不同用藥時長的血小板日降低均值有顯著性差異（P=0.000），尤以7 d內發生的日降幅最大，且有80例是發生在用藥后的1 ～ 3 d。提示臨床應用利奈唑胺時應全程關注；對于用藥后較短時間發生血小板減少的更應及時干預，以免出現嚴重后果。

3.4 基于HIS大數據開展的真實世界研究具備現實意義

隨著貫穿藥品全生命周期的管理制度日趨嚴格，開展新藥上市后大樣本用藥人群真實世界安全性再評價日趨必要。本研究中“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”應用多年漸趨規范[16-17]，對接醫院信息系統（HIS）歷史數據庫后，可圍繞長達十多年的電子醫療信息開展大樣本用藥人群ADR主動監測，尤其適于因控制使用導致用藥人群較少的重點監測品種。不僅可以實施大樣本用藥人群的回顧性分析，還能夠體現對持續來院治療患者開展連續監測優勢，本研究中即有1例患者是在2次住院期間均出現同樣ADR，關聯性評價結果為肯定。

3.5 基于自動監測系統開展藥物安全性評價精準快儉

自動監測系統排除條件選項與設置的選擇頗費思量，排除條件嚴苛會導致部分陽性預警病例漏報，放寬又會使陽性報警率降低，人工甄別量增加；本研究設置了最少排除條件，最終用藥人群100%入組，完成5336例用藥人群的全部數據提取與自動評估并列出報警病例僅用數小時，雖然陽性報警率降低至32.74%和44.48%，導致后期人工甄別工作量有所增加，但較之傳統的人工主動監測仍然極大地縮短了研究周期、降低了研究成本；而與本團隊前期研究19.47%的納入率相比[9]，ADR發生率更為精確可信，相關數據更能反映臨床的真實情況、也更具參考價值。