熊去氧膽酸聯合恩替卡韋治療慢性重型肝炎伴膽汁淤積患者療效分析

袁淑芳，阿依夏木古麗·沙得爾，王晴晴，劉志英，張躍新（.新疆醫科大學第五附屬醫院感染科，新疆 烏魯木齊

830011；2.新疆醫科大學，新疆 烏魯木齊 830000；3.新疆醫科大學第五附屬醫院病理科，新疆 烏魯木齊 830011；4.新疆醫科大學第一附屬醫院感染科，新疆 烏魯木齊 830011）

慢性重型肝炎患者因為其肝細胞出現大量死亡，短時間內黃疸進行性加重，所以慢性重型肝炎患者常會出現一定程度的膽汁酸代謝異常和膽汁淤積[1]。長期膽汁淤積可導致肝細胞及膽管細胞損害，病變初期以脂肪肝為主，隨著病情發展，逐漸發展為肝纖維化、肝硬化、肝功能衰竭[2]。熊去氧膽酸是一種可以使膽汁酸分泌增加且能造成膽汁酸成分變化的一種藥物，該藥物對疏水性膽酸的細胞毒有拮抗作用，可加快膽汁酸的排泌，從而防止膽汁酸的吸收[3]。肝細胞炎癥壞死及肝纖維化的發生及進展與HBV在肝細胞內持續復制和HBV感染患者機體發生一系列自身免疫功能紊亂有關。恩替卡韋能長期抑制HBV復制，從而降低HBV滴度，改善肝功能，防止病情反復發作，使患者逐漸康復，具有高效抗病毒、高基因耐藥屏障、不良反應小等優點[4]。本課題組在臨床采用熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）聯合恩替卡韋治療慢性重型肝炎伴膽汁淤積患者，取得了良好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月– 2018年1月在我科住院的慢性乙型重型肝炎伴膽汁淤積患者70例，其中男性45例，女性25例，平均年齡（38.2±10.5）歲。入選的70例患者隨機平均分為兩組，經體征、臨床癥狀以及血生化檢查滿足慢性重型肝炎診斷標準者。兩組患者在性別、年齡、病程、病情程度等方面比較，差異均無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

入選標準：①總膽紅素（TBil）≥171.0 μmol·L-1，直接膽紅素/總膽紅素≥0.6；②伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）不同程度升高；③排除肝硬化及肝癌；④未應用其他利膽藥物及免疫調節劑；⑤血清HBVDNA＞1×103copy·L-1；⑥肝纖維化指標中血清透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層粘連蛋白（laminin，LN）、Ⅲ型前膠原（type Ⅲprocollagen，PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）4項或至少2 項異常。

1.3 排除標準

1.4 治療方法

治療組給予熊去氧膽酸膠囊（優思弗，德國Losan Pharma CmbH公司，批號：10C15883L）15 mg·kg-1·d-1，聯合應用恩替卡韋片（博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：1104667）每天0.5 mg，qd，治療4周。對照組給予恩替卡韋片（0.5 mg，qd）單藥治療，療程4周。

1.5 觀察指標

臨床癥狀及體征包括乏力、腹脹、肝區不適、鞏膜和（或）皮膚黃染及肝腫大等；生化檢查用藥前后肝功能指標ALT、AST、TBil、DBil；肝纖維化指標：血清透明質酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原。

1.6 療效判定標準

顯效：療程結束時肝功能恢復正常，臨床癥狀消失，肝脾腫大縮小或無變化；有效：臨床癥狀改善或消失（臨床癥狀按照無-輕-中-重四度劃分，治療結束患者癥狀減輕一度為改善）；ALT、GGT、TBil、DBil、肝纖維化指標較治療前下降≥50%，或低于正常上限值2倍以下；無效：療程結束時臨床癥狀與肝功能達不到上述標準或升高。

1.7 統計學處理

采用SPSS13.0統計分析軟件進行統計學處理。計量資料以均數±標準差表示；同組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組設計的t檢驗。以P＜ 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床癥狀改善的比較

治療組患者在乏力、腹脹、肝區不適等方面較對照組明顯好轉（P＜ 0.05）， 見表1。

表1 兩組治療方法在臨床癥狀改善的比較Tab 1 Comparison of two groups of treatment methods in improvement of clinical symptoms

2.2 兩組患者治療4周后肝功能的變化

兩組患者的肝功能指標在治療4周后都得到改善（P＜ 0.05），但是治療組TBil、DBil及GGT分別下降為（60.24±20.18） μmol·L-1、（40.20±14.50）μmol·L-1、（45.20±36.24）U·L-1，與對照組比較差異具有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化比較

兩組患者治療后肝纖維化各指標均較治療前明顯改善，且治療組改善程度均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療組總有效率94.29%，對照組總有效率71.43%，經統計學分析差異具有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者治療前后肝功能生化指標的比較Tab 2 Comparison of biochemical indicators of liver function before and after treatment between the two groups

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標的比較Tab 3 Comparison of liver fibrosis indexes before and after treatment between the two groups

表4 兩組治療方法在臨床療效改善的比較Tab 4 Comparison of two groups of treatment methods in improvement of clinical ef fi cacy

2.5 安全性

在使用熊去氧膽酸和恩替卡韋片治療組的35例患者中，有2例患者出現了短期皮膚瘙癢癥狀，沒有經過特別治療，患者癥狀消失。其余患者在治療中未見明顯不良反應，患者耐受性好。

3 討論

慢性重型肝炎病情重且兇險，進展迅速。肝細胞壞死以及肝功能衰竭是重型肝炎的主要特征，由于患者的肝細胞發生大量的壞死，無法代謝與分解體內存在的各種毒性物質，降低了激素的滅活功能，紊亂的內環境對肝細胞的再生存在不利影響，使得臨床的死亡率提升[5]。每年有2.6% ～ 3.0%慢性乙型肝炎患者發展為肝硬化，且多數伴肝內膽汁淤積[6]。肝內膽汁淤積可通過多種途徑加重肝臟炎性反應。在肝腸循環中，熊去氧膽酸為無毒的親水性膽鹽，以替換有毒的疏水性膽鹽，從而抑制回腸對疏水性膽鹽的重吸收，熊去氧膽酸通過保護肝細胞膜、改善毛細膽管膜流動性、保護肝細胞、利膽等作用來抑制肝纖維化及肝硬化的病理過程[7]。研究表明，熊去氧膽酸大部分藥物成分可被機體吸收，具有溶解膽固醇結石、保護肝細胞、消除淤膽、結合其他藥物抵抗病毒等重要作用[8]。熊去氧膽酸在治療膽汁淤積性肝疾病時，還能緩解肝臟病理損傷，延緩肝纖維化進展，避免過早進入肝硬化階段，降低原發性肝癌發生的可能性[9]。

重型肝炎治療主要是防止受損肝細胞進一步損害，使用有效藥物控制肝細胞炎癥，預防發生肝纖維化，利于病變肝細胞再生，減少患者死亡[10]。肝纖維化發病機制主要是由于體內HBV持續復制，導致肝細胞發生慢性炎癥壞死反應，肝內結締組織異常增生，細胞外基質彌漫性過度增生和異常沉積的創傷愈合過程，故控制HBV復制，是針對病因治療的首要原則。目前國內核苷酸類似物抗病毒藥物中恩替卡韋抗病毒能力強、耐藥率低及不良反應少，通過強效抑制HBV復制，針對病因治療，可延緩肝纖維化進展[11]。因此應用抗病毒藥物同時選用有效退黃保肝藥物尤為重要[12]。

本研究結果表明，在應用恩替卡韋強效長期抑制病毒復制基礎上，加用熊去氧膽酸治療，可明顯改善慢性重型肝炎患者臨床癥狀及肝功能、肝纖維化指標（P＜ 0.05），且治療組改善情況優于對照組（P＜0.05）。本研究實踐證明：熊去氧膽酸與恩替卡韋片聯合用于治療慢性重型肝炎伴膽汁淤積患者，具有保肝、利膽、退黃、降酶協同作用。可以拮抗內源性膽汁淤積導致的肝細胞毒害作用，以延緩甚至逆轉肝纖維化進程。既能促進水腫肝細胞再生，又增加膽汁的排泄和運輸、轉化，且沒有嚴重的不良反應，值得臨床進一步研究和推廣。