1561例PPIs相關ADR分析及其肝功能異常風險信號挖掘

龐 寧，郭代紅，趙粟裕，寇 煒，賈王平，胡鵬洲，楊鴻溢（.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽

110016；2.解放軍總醫院臨床藥學中心，北京 100853）

質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）自20世紀80年代上市至今，作為治療胃酸相關性疾病最為有效的藥物而被廣泛應用[1]。然而在臨床消化性潰瘍防治中，普遍存在超適應證用藥或濫用現象[2]。相關的藥品不良反應/事件（adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE）案例時有發生，安全性問題受到各方關注。筆者提取解放軍ADR數據庫中PPIs類藥物ADR/ADE報告相關信息進行統計分析，并基于數據挖掘技術進行風險信號挖掘與評價，深入了解PPIs所致ADR發生的情況及特點，旨為臨床安全合理用藥提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

提取解放軍ADR數據庫中2009年1月– 2017年12月PPIs相關ADR/ADE報告，納入標準為：PPIs為第一懷疑藥品，關聯性評價結果為“肯定”、“很可能”、“可能”。

1.2 數據處理

應用Microsoft Excel 2013及 SPSS 22.0軟件，對涉及藥品、用藥原因、患者年齡及性別、ADR/ADE臨床表現、累及系統/器官、發生時間、持續時間、轉歸情況等進行整理和統計分析，計數資料采用χ2檢驗，檢驗水準α= 0.05。

1.3 數據信號挖掘

納入肝功能異常組的ADR/ADE描述分別為：“肝功能異?！?、“肝酶升高”、“谷丙轉氨酶升高”、“谷草轉氨酶升高”、“膽紅素升高”、“γ-谷氨酰轉肽酶升高”、“肝性腦病”、“肝衰竭”、“肝昏迷”；其中涉及多個ADR/ADE的報告，按照藥物-ADR組合進行拆分。利用比例報告比法、報告比值比法、英國藥品和保健產品管理局的綜合標準法和貝葉斯可信區間遞進神經網絡法4種方法，對PPIs相關肝功能異常進行風險信號挖掘，以IC-2SD ＞ 0、ROR-1.96SE ＞ 1、PRR-1.96SE ＞ 1及（PRR≥2，A≥3，χ2≥4）為生成陽性信號的判定標準[3]。

2 結果

2.1 一般資料

1561例ADR/ADE報告中，患者年齡最小不足1歲，最大111歲，年齡中值53歲（40，65），詳見表1；男性869例（55.67%），女性692例（44.33%），男女比例1.26 : 1。涉及藥品排名前3位依次為蘭索拉唑464例（29.72%）、奧美拉唑461例（29.53%）、泮托拉唑341例（21.85%），詳見表2；靜脈滴注1260例（80.72%），口服267例（17.10%），靜脈注射33例（2.11%），含服1例（0.06%）。用藥目的，病因治療1340例（85.84%）、輔助治療133例（8.52%）、預防用藥88例（5.64%）。

表1 患者年齡分布Tab 1 Age distribution of the patients

表2 ADR/ADE涉及藥品Tab 2 Distribution of drugs involved in ADR/ADE

2.2 ADR/ADE累及系統/器官

1561例ADR/ADE中，累及系統達18個，其中排名前3位的為皮膚及皮膚附件損害523例次（27.04%）、胃腸系統損害344例次（17.79%）以及全身性損害289 例次（14.94%），詳見表3。

表3 ADR/ADE累及系統/器官Tab 3 The system/organ involved in ADR/ADE

2.3 ADR/ADE發生時間、持續時間及轉歸

1561例ADR/ADE中，ADR/ADE發生時間在1 d內的占70.40%，持續時間小于1 d占72.00%，詳見表4、表5。50.16%患者痊愈、45.04%好轉，僅3.33%患者癥狀持續或有后遺癥，未見死亡病例。

表4 ADR/ADE發生時間Tab 4 Distribution of occurrence time in ADR/ADE cases

2.4 嚴重ADR/ADE相關品種和表現

1561例ADR/ADE中，嚴重報告109例（6.98%），一般報告1452例（93.02%），各年齡段及男性、女性組間ADR/ADE報告類型分布比較無統計學差異。109例嚴重ADR/ADE涉及的藥品及臨床表現中，肝功能異常最為多見，具體見表6。

表5 ADR/ADE持續時間Tab 5 The duration of ADR/ADE

表6 嚴重ADR/ADE涉及藥品及臨床表現Tab 6 Distribution of drugs and manifestation involved in serious ADR/ADE

2.5 相關肝功能異常風險信號檢測

針對嚴重報告中出現頻次最高的肝功能異常進行風險信號挖掘，ROR法測檢出奧美拉唑相關肝功能異常的陽性信號，詳見表7。

3 討論

3.1 PPIs相關ADR多發生于用藥初期、持續時間多較短

有報道[4]顯示，PPIs所致ADR多發生在用藥后前3天內，持續時間一般在1周內。本研究1561例報告中，發生于用藥后1 d內占70.40%，經對癥處理后可于較短時間內好轉或痊愈，持續時間不超過1 d的占72.00%，分析可能與注射給藥途徑占比高達82.83%有關。因此該類藥物應在用藥初期給予密切關注，一旦出現皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、寒戰、胸悶、肝功能異常等ADR，立即采取相關治療措施；對于PPIs所致肝功能異常等歷時較長的嚴重ADR/ADE，臨床也應引起重視。

表7 PPIs肝功能異常風險信號檢測結果Tab 7 Detection results of risk signal of PPIs-induced abnormal liver function

3.2 PPIs相關ADR涉及范圍廣，男性明顯高于女性

本研究中PPIs所致ADR/ADE累及系統/器官排名前五位分別為皮膚及皮膚附件、消化系統、全身整體、神經系統、心血管系統；有文獻報道PPIs所致ADR/ADE主要為神經系統損害、消化系統損害、皮膚及附件損害、全身性損害及心血管系統損害[5]，兩者基本一致。文獻報道[6]男性的發生率高于女性，且多集中于18 ～ 59歲的中青年群體，本研究中也顯示同樣情況。109例嚴重ADR/ADE的男女比例為1.63 : 1，涉及藥品主要為奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑，主要表現為肝功能異常、過敏性休克；而1561例ADR/ADE中的男女比例為1.26 : 1。分析可能與男性過度疲勞、精神壓力大、飲食不規律且多有吸煙、飲酒習慣相關。有報道PPIs存在過度使用及濫用現象，尤以無適應證用藥情況嚴重，導致用藥風險隨之增加[7-9]；而嚴格遵循PPIs相關治療指南，可明顯減少PPIs的不必要使用[10]，特別是對于存在肝腎功能障礙的患者，宜適當個體化減量；既往存在藥物過敏史的患者用藥亦需多加關注，避免不合理用藥現象的發生。

3.3 奧美拉唑相關肝功能異常嚴重ADR得到風險信號驗證

奧美拉唑可致肝損害已經有報道表明[11]；其說明書中報道的奧美拉唑致肝功能異常發生率為1.7%。對109例嚴重報告中出現頻次最多的肝功能異常（33.03%）進行風險信號挖掘，可以有效地發現藥物安全性問題的風險信號[12]。結果表明，6種PPIs中只有奧美拉唑生成肝功能異常陽性信號，提示奧美拉唑與肝功能異常存在較高關聯性，在臨床使用過程中應注意監測患者肝功能變化。

PPIs是臨床應用最為廣泛的一類抑酸藥。但相關報道指出，近年來PPIs存在過度使用，尤其是無適應證使用，進而導致其潛在不良反應風險增加并加重醫療負擔[13]。因此臨床應加強對PPIs安全性的認識，嚴格按適應證選藥用藥，避免過度使用及濫用。