瑞舒伐他汀在慢性肺源性心臟病患者中的應(yīng)用研究

張金龍

慢性肺源性心臟病（簡(jiǎn)稱肺心病）是由于慢性阻塞性肺疾病長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作及支氣管周圍炎，累及鄰近肺小動(dòng)脈導(dǎo)致血管炎性改變，管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肺小動(dòng)脈完全閉塞使肺血管阻力增加，從而產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓致右心室肥厚、心腔擴(kuò)大或心、肺或肺血管疾病，尤其以慢性阻塞性肺疾病為主的右心功能衰竭類心臟病[1]。同時(shí)該病可累及鄰近肺小動(dòng)脈導(dǎo)致血管炎性改變，管壁增厚、管腔狹窄或纖維化，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致肺小動(dòng)脈完全閉塞使肺血管阻力增加，從而產(chǎn)生肺動(dòng)脈高壓。其病因復(fù)雜，可由多種心、肺或肺血管疾病所致，尤其以慢性阻塞性肺疾病為主。其主要表現(xiàn)為進(jìn)展性肺動(dòng)脈壓和血管阻力升高，是慢性阻塞性肺疾病的重要合并癥，常伴有慢性低氧血癥，預(yù)后較差。目前主要使用傳統(tǒng)的血管擴(kuò)張藥來治療慢性肺心病，而四川省綿陽市中醫(yī)醫(yī)院在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上嘗試使用瑞舒伐他汀取得了較好的療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 前瞻性收集2015-01至2017-12在我院內(nèi)6科住院的68例慢性肺心病患者。按雙盲隨機(jī)數(shù)字表法將以上患者分為對(duì)照組和觀察組，每組34例。對(duì)照組給予常規(guī)綜合治療，觀察組在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀片。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第八屆全國肺心病會(huì)議制定的慢性肺心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）近8周未接受其他方式的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心臟瓣膜及先天性心臟病等心臟疾病引起的肺動(dòng)脈高壓患者；（2）慢性肝腎疾病、腫瘤、結(jié)締組織病引起的肺動(dòng)脈高壓患者；（3）嚴(yán)重甲狀腺功能異常患者；（4）6個(gè)月內(nèi)急性心肌梗死患者；（5）腦血管意外急性期患者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用常規(guī)綜合治療，給予患者低流量吸氧、積極有效抗感染、解痙平喘、祛痰、糾正電解質(zhì)紊亂等；治療組在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀片（中國阿斯利康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170008），10 mg/次，每晚1次口服。兩組治療周期均為8周。分別于第1、2、4、8周隨訪1次。兩組患者均遵醫(yī)囑服藥，無脫訪。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者分別于治療前及治療后8周后觀察。（1）心功能指標(biāo)：安靜狀態(tài)下患者的每搏輸出量（stroke volume，SV）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF），測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期取其平均值。（2）肺功能指標(biāo)：用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、第1秒用力呼氣容積（exhale vigorously in one second，F(xiàn)EV1）及FEV1/FVC，上述指標(biāo)采用實(shí)測(cè)值與預(yù)計(jì)值的比值，取3次檢測(cè)的最大值。（3）血漿腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平及患者的6 min步行試驗(yàn)距離。（4）觀察兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效為治療后患者的臨床癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，且心功能改善達(dá)2級(jí)以上；有效為患者的臨床癥狀及體征有好轉(zhuǎn)，且心功能改善狀況達(dá)1級(jí)以上；無效為患者的臨床癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)或加重，且心功能沒有明顯的變化或者加重或者不能夠脫離靜脈使用血管活性藥[3]。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 對(duì)照組男20例，女14例，年齡56.4～81.3歲，體質(zhì)量52.8～76.2 kg。觀察組男21例，女13例，年齡55.2～80.6歲，體質(zhì)量51.7～76.1 kg。兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)量、心肺功能及并發(fā)基礎(chǔ)疾病等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

2.2 臨床療效 兩組患者治療后，觀察組總有效率為94.12%，顯著高于對(duì)照組73.53%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.618，P=0.026，表 2）。

2.3 心肺功能 治療前，兩組心肺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組與對(duì)照組心肺功能各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前改善，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，與對(duì)照組比較，觀察組心肺功能各項(xiàng)指標(biāo)改善更為明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 血漿BNP、D-D及6 min步行試驗(yàn)距離比較治療前，兩組血漿BNP、D-D及6 min步行試驗(yàn)距離比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，觀察組血漿BNP、D-D及6 min步行試驗(yàn)距離均較治療前顯著改善（t=34.128，P＜0.001；t=6.351，P＜0.001；t=10.476，P＜0.001）；治療后，對(duì)照組血漿BNP、D-D及6 min步行試驗(yàn)距離與治療前比較均顯著改善（t=9.529，P＜0.001；t=7.617，P＜0.001；t=12.294，P＜0.001）；治療后，觀察組血漿BNP、D-D及6 min步行試驗(yàn)距離較對(duì)照組改善明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表1 兩組慢性肺源性心臟病患者一般資料的比較（±s）

表1 兩組慢性肺源性心臟病患者一般資料的比較（±s）

注：觀察組，瑞舒伐他汀聯(lián)合常規(guī)綜合治療；對(duì)照組，常規(guī)綜合治療

組別 例數(shù) 性別 年齡（歲） 體質(zhì)量（kg） NYHA心功能分級(jí) 合并疾病類型男/女 Ⅲ級(jí) Ⅳ級(jí) 高血壓病 冠心病 糖尿病觀察組 34 21/13 64.3±3.9 66.4±5.8 20 14 18 13 7對(duì)照組 34 20/14 65.7±4.5 64.7±6.2 21 13 16 14 8 t/ χ2 值 0.061 0.502 －0.728 0.061 0.235 0.061 0.086 P值 0.804 0.638 0.416 0.804 0.628 0.804 0.770

表2 兩組慢性肺源性心臟病患者臨床療效比較[n（%）]

2.5 安全性的評(píng)價(jià) 兩組患者治療期間，僅觀察組1例出現(xiàn)輕度惡心癥狀，但無需中斷治療；其余病例均未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)及大小便常規(guī)異常，肝腎功能無明顯受損。

3 討 論

在我國，慢性肺心病屬于常見疾病，其發(fā)病率隨著年齡增加而增長(zhǎng)，具有患病率高、醫(yī)療護(hù)理費(fèi)用高及病死率高的特點(diǎn)[4]。目前，慢性肺心病心力衰竭患者國內(nèi)公認(rèn)治療主要是積極控制原發(fā)病，進(jìn)行低濃度氧療，使用β受體阻滯藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、醛固酮受體拮抗藥和擴(kuò)血管治療。

血漿BNP是儲(chǔ)存于心室肌內(nèi)的一種心臟性神經(jīng)激素，是利鈉肽性系統(tǒng)重要的組成部分，具有排鈉、利尿及擴(kuò)張血管的作用[5]。而BNP的分泌量會(huì)隨著心室充盈壓的高低而發(fā)生改變，是心室功能不全的特異性敏感指標(biāo)之一[6,7]。隨著病情的進(jìn)一步發(fā)展，慢性肺心病患者右心功能失代償，而心功能減退時(shí)心肌細(xì)胞受到牽拉，促使腦鈉肽的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步合成級(jí)分泌BNP，故當(dāng)心功能不全時(shí)BNP可以作為反應(yīng)心功能的有效指標(biāo)[8]。D-D是血漿纖維蛋白在纖維系統(tǒng)所降解的產(chǎn)物，屬于特異性纖溶標(biāo)記物，當(dāng)機(jī)體處于高凝狀態(tài)時(shí)D-D水平就明顯升高[9,10]。而慢性肺心病患者一般因體力活動(dòng)受限導(dǎo)致血液瘀滯，血液粘稠度增加，因此通過檢查D-D水平可以間接反映慢性肺心病的嚴(yán)重程度。

瑞舒伐他汀是一種他汀類藥物，具有抗炎、抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等作用。他汀類藥物可通過抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellularsignalregulated kinase，ERK）磷酸化，降低Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）4的mRNA水平，間接抑制核因子α-κB的激活[11]；同時(shí)可通過誘導(dǎo)肌漿網(wǎng)鈣離子-三磷酸腺苷（Ca2+-ATP)酶、蘭尼堿受體2基因表達(dá)來改善心臟功能[12,13]。所以，慢性肺心病患者使用他汀類藥物可擴(kuò)張肺部血管，降低肺動(dòng)脈高壓，從而重塑肺血管功能[14]。同時(shí)，他汀類藥物還可降低心血管疾病的發(fā)病率、致殘率和病死率[15]。

表3 兩組慢性肺源性心臟病患者治療前后心、肺功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

表3 兩組慢性肺源性心臟病患者治療前后心、肺功能指標(biāo)對(duì)比（±s）

注：觀察組，瑞舒伐他汀聯(lián)合常規(guī)綜合治療；對(duì)照組，常規(guī)綜合治療；SV，每搏輸出量；LVEDD，左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF，左室射血分?jǐn)?shù)；FVC，用力肺活量；FEV1，第1秒用力呼氣容積；與同組治療前比較，①P＜0.05

組別 例數(shù) SV（ml） LVEDD（mm） LVEF（%） FVC（%） FEV1（%） FEV1/FVC（%）治療前觀察組 34 40.7±4.6 70.4±5.9 49.2±4.7 85.6±11.3 83.8±10.8 93.2±8.6對(duì)照組 34 39.1±5.2 69.4±5.9 50.4±5.2 84.3±10.2 82.4±12.2 92.3±7.2 t 值 －0.179 －0.327 －0.213 －0.228 －0.293 －0.241 P值 0.576 0.468 0.762 0.682 0.327 0.426治療后觀察組 34 58.6±5.8① 52.8±6.1① 57.1±4.2① 98.2±10.7① 91.3±11.4① 102.6±9.2①對(duì)照組 34 53.6±6.3① 57.6±4.3① 53.8±3.9① 93.6±9.1① 87.4±11.9① 96.6±6.8①t值 3.128 6.037 4.129 5.271 4.729 5.214 P 值 0.001 0.001 0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

表4 兩組慢性肺源性心臟病患者血漿BNP、D-D及6 min步行試驗(yàn)距離比較（±s）

表4 兩組慢性肺源性心臟病患者血漿BNP、D-D及6 min步行試驗(yàn)距離比較（±s）

注：觀察組，瑞舒伐他汀聯(lián)合常規(guī)綜合治療；對(duì)照組，常規(guī)綜合治療；BPN，血漿腦鈉肽；D-D，D-二聚體；與同組治療前比較，①P＜0.05

組別 例數(shù) BPN（pg/ml） D-D（ug/ml） 6 min步行試驗(yàn)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 459.82±147.29 141.51±101.24① 790.36±380.61 784.24±364.51① 169.27±71.18 322.14±29.28①對(duì)照組 34 461.31±148.27 271.90±127.11① 298.57±100.82 470.16±138.02① 170.32±28.54 269.19±51.38①t 值 －2.318 2.467 －0.127 3.459 －0.518 7.246 P 值 0.427 0.001 0.328 ＜0.001 0.218 ＜0.001

本研究表明，在綜合常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀后，慢性肺心病患者臨床癥狀明顯改善，6 min步行試驗(yàn)距離顯著增加，心功能檢測(cè)SV、LVEDD及LVEF均明顯高于治療前；肺功能檢測(cè)FVC、FEV1及FEV1/FVC也明顯改善；血漿BNP及D-二聚體水平明顯下降，說明瑞舒伐他汀可降低血液粘稠度、改善心肌供血、降低心肌的耗氧量、改善心肌重構(gòu)，具有抗凝、抗炎和抗氧化作用，對(duì)慢性肺心病患者具有良好的治療作用。同時(shí)該研究還顯示，瑞舒伐他汀可增強(qiáng)慢性肺心病患者的心肌收縮力，增強(qiáng)患者的心輸出量；增加患者的用力肺活量和第1秒用力呼氣容積及其比值，說明其可改善慢性肺心病患者的肺通氣功能。推測(cè)瑞舒伐他汀是通過激活A(yù)KT信號(hào)產(chǎn)生抗凋亡、抗應(yīng)激、改善血管內(nèi)皮功能等發(fā)揮的作用。

綜上所述，慢性肺心病患者在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀口服，可明顯改善患者的臨床癥狀及心肺功能指標(biāo)，同時(shí)還能顯著降低患者的血漿BNP及D-D的水平，有利于疾病的康復(fù)，提高了患者的生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步研究。