冠心病患者血清炎癥因子表達水平的分析

郝翠君，張愛愛，李飛星，王曉元，杜美玲，李方江

目前國內外研究證實，炎癥是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的病理學基礎，促炎癥因子可促進ACS的發展[1]，其中包括多種炎癥因子，如纖維蛋白原、超敏C_反應蛋白(hs_CPR)、氧化型低密度脂蛋白(ox_LDL)、人軟骨糖蛋白39(YKL_40)、金屬肽酶含血小板反應蛋白元_1(ADAMTS_1)、白介素6受體(IL_6R)、同型半胱氨酸(HCY)等密切相關。YKL_40通過參與內皮功能障礙進程以及血管重構過程，最終使得動脈硬化發生，并加速斑塊的不穩定[2]。ox_LDL最終的作用是導致纖維帽溶解影響斑塊的穩定性[3]。hs_CRP反映的低水平炎癥，導致內皮功能障礙，引起血管內膜損傷，導致并加速動脈斑塊的產生[4]。本研究通過檢測冠心病患者YKL_40、ox_LDL和hs_CRP水平，探討YKL_40、ox_LDL和hs_CRP表達水平與冠心病之間的關系，進而早期篩選冠心病高危人群。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2017年1月至2017年12月在河北北方學院附屬第一醫院心內科住院并于24小時內完成冠狀動脈造影術的患者，共387例，其中男220例，女167例。入組患者依據冠狀動脈造影結果及相關病史分為四組：穩定型心絞痛(SAP)組、不穩定型心絞痛(UAP)組、急性心肌梗死(AMI)組和正常對照組，其中SAP組84例，男54例，女30例，年齡43～80歲，平均(62.61±9.72)歲；UAP組共111例，男60例，女51例，年齡40～84歲，平均(62.41±8.89)歲；AMI組共112例，男63例，女49例，年齡32～80歲，平均(60.38±11.02)歲；正常對照組共80例，男43例，女37例，年齡35～79歲，平均(60.69±9.34)歲。排除標準：(1)3個月內罹患感染性疾病；(2)既往有肝病、腫瘤病史；(3)自身免疫性疾病；(4)周圍血管病以及肝腎功能不全；(5)6個月之內進行過手術；(6)甲狀腺疾病。本研究獲得本院倫理委員會批準。所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法：入院24小時內抽取患者空腹靜脈血5ml，離心機轉速3200轉/分，離心3分鐘，取上清液進行檢測。標本均采用ELISA法測定血清YKL_40和ox_LDL水平，試劑盒均購置于北京協生生物科技有限責任公司。hs_CRP、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)采用日立7070型全自動生化分析儀測定。

2 結果

2.1 四組患者基線資料比較：四組性別、年齡、TC、TG和LDL比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 四組患者基線資料比較

2.2 四組患者YKL_40、ox_LDL和hs_CRP表達水平比較：AMI組高于UAP組、SAP組、正常對照組，各組差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 四組患者YKL_40、ox_LDL與hs_CRP比較

注：與AMI比較*P<0.05；與UAP比較#P<0.05；與SAP比較△P<0.05

2.3 YKL_40、ox_LDL與hs_CRP的敏感度及特異度在不同類型冠心病患者中的比較：YKL_40敏感度0.92，特異度0.56，ox_LDL敏感度0.79，特異度0.60，hs_CRP敏感度0.95，特異度0.80。hs_CRP敏感度高于YKL_40、ox_LDL，hs_CRP特異度高于ox_LDL、YKL_40。

3 討論

目前冠心病初步診斷主要依靠臨床病史、心電圖、心肌損傷標志物等來進行，但由于約25%的冠心病患者無典型臨床表現，約50%的冠心病患者無心電圖明顯改變，心肌損傷標志物存在時間窗等原因，尋找可早期監測，且敏感、特異的血清學指標來早期識別冠心病高危人群顯得尤為重要[5]，現有研究發現冠心病患者血清YKL_40、ox_LDL和hs_CRP水平顯著高于正常對照組[6]。

本實驗數據顯示，與正常對照組相比，AMI組、UAP組、SAP組中YKL_40水平明顯升高，差異有統計學意義，說明YKL_40參與了冠心病的發生。YKL_40是一種與急慢性炎癥均有關的炎癥因子，能被多種細胞分泌，如活化的巨噬細胞等，通過促進細胞趨化、黏附、遷移和增殖，從而參與內皮功能障礙進程，同時通過促進分支小血管的形成，參與血管重構過程，最終使得動脈硬化發生。本研究結果顯示，AMI組YKL_40水平高于UAP組、SAP組，UAP組YKL_40水平高于SAP組，各組差異均有統計學意義，說明YKL_40在冠心病患者的動脈粥樣硬進程中起著重要的作用，與斑塊的穩定性相關，斑塊越不穩定，YKL_40在血清中水平越高。YKL_40水平隨患者冠狀動脈病變程度(可以由冠狀動脈造影評估血管病變支數)加重而升高，其后水平的增加獨立的與冠狀動脈病變進展相關[7]。YKL_40是一種新型的具有更高敏感度、特異度的生物標志物，能夠預測穩定型心絞痛、ACS患者的預后、短期以及長期生存率，為冠狀動脈病變的獨立危險因素[8]，因此早期對高危患者進行YKL_40水平測定，對提高冠心病的診斷率具有重要意義。

單核細胞來源的巨噬細胞在動脈粥樣硬化形成和進展過程中發揮重要作用[9]，ox_LDL誘導該巨噬細胞脂質累積并轉化為泡沫細胞[10～12]，巨噬細胞通過清道夫受體等吞噬ox_LDL導致脂質在內膜沉積[13]，誘導促炎癥因子分泌，從而觸發炎癥級聯反應[14，15]。使血管內膜受損，最終參與了冠心病的發生。數據表明：AMI組ox_LDL水平高于UAP組、SAP組，UAP組ox_LDL水平高于SAP組，差異均有統計學意義，這表明ox_LDL水平與冠心病的斑塊不穩定性有關，斑塊越不穩定ox_LDL水平越高。

hs_CRP是一種炎性因子，血清中低水平hs_CRP與心血管疾病密切相關。臨床研究發現，動脈粥樣硬化發生、發展重要生理機制是慢性炎癥，炎性反應使粥樣斑塊不穩定，斑塊內炎性反應可致使內皮細胞活化，血管內皮通透性增加，單核細胞粘附并穿過內皮細胞形成相應巨噬細胞，從而產生泡沫細胞，平滑肌形成纖維帽[16]。與此同時，相應炎癥繼續發展，炎癥可促使氧自由基的釋放，最終造成血管痙攣、血管內膜損害，導致斑塊脫落[17]。目前，hs_CRP在心血管疾患診治方面價值已被大規模研究所證實[18]，S·nchez_Elvira等發現患者血清中hs_CRP水平越高，斑塊的壞死核越大，而斑塊中的纖維化越少。Bouki等[19]證實hs_CRP是破裂斑塊的獨立預測因子。

本文通過對冠心病患者YKL_40、ox_LDL和hs_CRP的對比研究，發現hs_CRP的敏感度高于YKL_40、ox_LDL，特異度hs_CRP高于ox_LDL、YKL_40，冠心病患者YKL_40、ox_LDL及hs_CRP水平相對于正常對照組，均明顯升高，且升高程度隨著斑塊不穩定程度加重，升高明顯，因此三項指標聯合檢測可評估斑塊不穩定程度，篩選冠心病高危人群，從而早期干預，早期治療，但由于樣本量的限制，今后仍需大量實驗繼續進行探究和驗證。