遠隔缺血預處理對老年患者肝癌手術術后早期認知功能的影響

（鄭州大學附屬洛陽中心醫院 麻醉科，河南 洛陽 471009）

術后認知功能障礙（postoperative congnitive dysfunction,POCD）常見于接受重大手術、急診手術后的老年患者，嚴重影響患者術后生活質量的恢復，同時增加醫療負擔[1-2]。其發生與術中腦氧代謝異常有關[3]，且與圍術期炎癥反應密切相關[4]。肝癌手術過程中，部分患者需行肝門阻斷經歷肝臟缺血再灌注，引發機體過氧化應激及炎癥反應，增加患者術后早期認識功能障礙的發生[5]。研究指出[6]遠隔缺血預處理（remote ischemic precondition,RIPC）可改善臟器微循環，增加機體抗氧化能力、抑制機體炎癥反應。本研究旨在觀察老年患者遠隔缺血預處理肝癌手術術后早期認知功能的影響，以探索其相關性及可能機制，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月-2017年7月鄭州大學附屬洛陽中心醫院收治的阻斷第一肝門下行右肝部分切除術老年肝癌患者60例。其中，男性34例，女性26例；ASAⅡ、Ⅲ級；年齡65～75歲，平均（69.5±6.8）歲；體重指數（BMI）18.0～25.0 kg/m2，平均（24.2±4.5）kg/m2；所有患者肝功能Child-Pugh分級均為A級，文化程度初中以上。排除標準：有神經系統疾病、精神病史以及心、肺、腦等重要器官患有器質性損壞的患者。采用隨機數字表法分為對照組（C組）和RIPC組（R組），每組30例。兩組患者性別、年齡、BMI、受教育程度等比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究已獲本院醫學倫理委員會批準并與患者簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

所有患者術前未用藥，入手術室后行橈動脈、頸內靜脈穿刺置管，監測BP、HR、ECG、SpO2、CVP和BIS值。麻醉誘導：靜脈注射丙泊酚2.0 mg/kg，舒芬太尼0.3 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，氣管插管后行機械通氣。麻醉維持：外周靜脈輸注丙泊酚3 ～ 6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼 0.1 ～ 0.3 μg/（kg·min）和順式阿曲庫銨2 μg/（kg·min）。術中維持BIS值40～ 60、PETCO235～ 45 mmHg和 SPO2＞95%。 麻醉誘導后至肝實質完全斷離前限制性補液，在肝實質離斷過程中輔以硝酸甘油控制CVP 2～5 cmH2O。術中患者生命體征調整麻醉深度及應用血管活性藥物保持患者MAP 60～90 mmHg，HR 50～100次/min，術畢患者帶管進麻醉恢復室，拔除氣管導管后Aldrete評分9分及以上送返病房。

1.3 RIPC方案

在麻醉誘導后，手術開始前進行肢體RIPC處理。參照文獻[7]：R組用止血帶于患者一側下肢根部阻斷血流5 min，以超聲多普勒血流探測儀檢測不到股動脈血流為準，然后放氣恢復灌注5 min，進行3個循環。C組不做此處理。

1.4 觀察指標

①分別于術前和手術結束后經橈動脈和頸內靜脈球部采集血樣，部分血樣行血氣分析，據相關公式計算頸內動-靜脈血氧含量差（Da-jvO2）、頸內靜脈球部血氧含量（CjvO2）及腦氧攝取率（CERO2）。其余血樣3 000 r/min離心10 min，吸取上清放入EP管，液氮罐運輸，置入-70℃冰箱冷凍保存。采用ELISA法批量檢測血清 8- 異 - 前列腺素 F2α（8-iso-PGF2α）、S100β蛋白、白細胞介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）的濃度。S100β蛋白和8-iso-PGF2α試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司，IL-6和TNF-α試劑盒購自武漢優爾生科技股份有限公司，具體步驟參照試劑盒說明書進行。②分別于術前、術后1、3和7 d采用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）[8]對患者進行認知功能評定，凡術后有1次MMSE評分量表比術前低2分，即認為術后發生POCD。

1.5 統計學方法

本研究假定遠隔缺血預處理組可以降低POCD的發生率至20%，檢驗水準α=0.05（1-β）=0.80，通過PASS軟件計算至少每組需要28例受試對象。數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較應用獨立樣本t檢驗，同組內手術前后比較采用配對t檢驗，POCD發生率采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術中情況比較

兩組患者術中一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者術中情況比較 （n=30，±s）

表1 兩組患者術中情況比較 （n=30，±s）

組別 麻醉時間/min 手術時間/min 肝門阻斷時間/min 切肝時CVP/cmH2O 切肝時MAP/mmHg C 組 265.6±5.7 228.8±7.2 22.3±6.3 3.6±0.4 77.4±1.0 R 組 270.5±4.2 219.6±5.4 23.4±8.0 3.4±0.6 72.5.±1.7 t值 1.164 0.795 0.930 0.526 0.568 P值 0.531 0.468 0.334 0.782 0.698

2.2 兩組血漿 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及S100β蛋白的比較

兩 組 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及 S100β 蛋白血清含量術后與術前比較，差異有統計學意義（C組：t=3.451、3.678、3.310和 2.715，均P=0.000；R 組：t=4.003、3.556、2.778和3.324，均P=0.000），術后均高于術前；術前兩組8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白血清含量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），術后兩組 8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α 及S100β蛋白血清含量比較，差異有統計學意義（P＜0.05），R組低于C組，見表2。

2.3 兩組腦氧代謝指標的比較

兩組CjvO2術前、術后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組Da-jvO2、CERO2術前與術后比較，差異有統計學意義（C組：t=3.223和4.452，均P=0.000；R組：t=4.646和4.112，均P=0.000），術后高于術前；術前兩組Da-jvO2、CERO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05），術后兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），R組低于C組。見表3。

2.4 術后認知功能測定

兩組患者共有21例（35%）發生術后POCD，其中C組14例（46.7%），R組7例（23.3%）。兩組POCD發生率，差異有統計學意義（χ2=7.869，P=0.000），R組低于C組。

表2 兩組患者血漿8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白的比較 （n =30，±s）

表2 兩組患者血漿8-iso-PGF2α、IL-6、TNF-α及S100β蛋白的比較 （n =30，±s）

注：1）與術前比較，P ＜0.05；2）與C組比較，P ＜0.05

8-iso-PGF2α/（pg/ml） IL-6/（μg/L） TNF-α/（μg/L） S100β 蛋白/（μg/L）術前 術后 術前 術后 術前 術后 術前 術后C組 259.2±4.4 371.7±10.71） 1.20±0.11 1.79±0.121） 55.9±4.29 111.9±7.591） 0.91±0.10 1.33±0.111）R 組 261.6±3.4 306.4±21.61）2） 1.19±0.13 1.34±0.081）2） 53.4±5.63 74.5±3.861）2） 0.89±0.18 1.02±0.141）2）t值 0.445 3.987 0.586 3.565 0.698 3.324 0.701 3.124 P值 0.812 0.000 0.624 0.000 0.521 0.000 0.412 0.000組別

表3 兩組腦氧代謝指標的比較 （n=30，±s）

表3 兩組腦氧代謝指標的比較 （n=30，±s）

注：1）與術前比較，P ＜0.05；2）與C組比較，P ＜0.05

CjvO2/（ml/L） Da-jvO2/（ml/L） CERO2/%術前 術后 術前 術后 術前 術后C組 117.3±12.4 116.5±11.4 1.08±0.12 1.74±0.141） 53.7±1.29 107.4±4.571）R組 115.2±10.1 116.9±9.5 1.07±0.09 1.42±0.061）2） 54.4±4.63 73.4±3.651）2）t值 0.668 0.689 0.589 4.112 0.584 4.441 P值 0.429 0.359 0.499 0.000 0.647 0.000組別

3 討論

老年患者各重要臟器退行性變化明顯，代償能力較差，肝臟缺血再灌注時產生的氧自由基，炎癥介質的大量釋放可引起肝臟和其他器官功能損害[9]，嚴重者甚至導致急性肝、腎功能衰竭，嚴重影響患者預后。由于大腦對灌注血流及氧代謝的敏感性，導致其較易受到損害，術后神經并發生增高。POCD即是其腦損傷最常見的并發癥之一。根據術后認知功能持續的時間將術后7 d內界定為早期POCD，研究發現老年人非心臟手術術后早期認知功能障礙發生率為25%～40%[10]，本研究結果中C組患者早期POCD發生率高達46.7%。因此，肝癌手術過程中腦保護是麻醉管理的重要內容。

S100β主要由膠質細胞和施萬細胞表達，生理狀態下細胞外的的S100β蛋白為ng/L級[11]，腦損傷時血液及腦脊液濃度升高，所以腦神經膠質細胞損傷程度與S100β蛋白在血液中的濃度相關[12]。本研究中，兩組患者手術結束后S100β蛋白的含量逐漸增高到1μg/L以上，遠遠超出生理范圍，提示患者手術后出現了不同程度的腦損傷。RIPC是一種遠隔器官或組織的短暫的非致命性的缺血再灌注激發的全身性或局部對缺血再灌注損傷產生耐受力的一種保護靶器官的方法。本研究結果顯示，R組術后S100β蛋白含量及發生術后POCD的患者低于C組，提示遠隔缺血預處理有助于改善肝癌手術患者腦損傷程度，減少術后早期POCD的發生。

本研究中樣本的采集是應用留置針將導管送至頸內靜脈球部抽取，以腦靜脈竇流出的血液為主不含頸外靜脈的血液，不僅能準確計算腦組織氧供和氧耗的關系，而且能夠反映腦組織氧化應激和炎癥反應水平。8-iso-PGF2α能夠準確反映體內氧化壓力和過氧化程度[13]，IL-6、TNF-α是反映炎癥反應的主要介質[14-15]。本研究結果顯示手術結束后兩組患者8-iso-PGF2α、IL-6和TNF-α均增加，提示患者經歷肝門阻斷及松解后，肝臟缺血再灌注這一過程引起機體氧化應激水平增高和炎癥反應增強。Da-jvO2和CERO2在術后比術前增加，說明患者在術后腦氧耗增加，氧供不足，出現了腦氧代謝異常。研究顯示[16]，RIPC能夠減少中性粒細胞的活化以及機體炎癥細胞因子的表達水平。本研究結果顯示，R組8-iso-PGF2α、IL-6和TNF-α在手術結束后含量低于C組，說明患者經歷RIPC后機體氧化應激反應減輕、炎癥反應受到抑制，Da-jvO2和CERO2的減少進一步說明RIPC可改善患者腦氧代謝。手術及麻醉等因素可影響圍術期腦代謝和腦血流，術中腦氧代謝異常與POCD的發生密切關系[17]，也有研究指出POCD發生與機體促炎癥細胞因子的濃度呈正相關[4]。因此，RIPC能降低老年患者肝癌手術術后早期認知功能障礙的發生率，其機制可能與減輕氧化應激反應，抑制炎癥反應，改善腦氧代謝有關。

手術與麻醉影響患者認知功能的因素較多，本研究僅局限于臨床觀察，樣本量偏小，對于RIPC對肝癌手術老年患者術后早期認知功能的影響及具體機制仍需要大樣本、多中心、隨機實驗進一步來證實。