烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應用

張楊

摘 要：烏苯美司是一種氨肽酶抑制劑，通過抑制腫瘤凋亡以及加強機體自身免疫能力起到抗腫瘤作用。烏苯美司已用于血液系統疾病如白血病、淋巴瘤等，以及其他實體腫瘤如肺癌、膀胱癌、宮頸癌、卵巢癌等的治療中，并取得了一定療效。其在消化道惡性腫瘤化療的輔助治療中的應用，提高了患者的生存率和生存時間，且減少了化療帶來的不良反應，提高有效率的同時減少了毒性反應，為臨床化療方案提供了更多思路。

關鍵詞：烏苯美司；消化道惡性腫瘤；CD13

中圖分類號：R735 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.017

文章編號：1006-1959（2018）13-0059-03

Abstract：Ubenimex is an aminopeptidase inhibitor that acts as an anti-tumor by inhibiting tumor apoptosis and enhancing the body's own immunity.Ubenimex has been used in the treatment of blood system diseases such as leukemia，lymphoma，and other solid tumors such as lung cancer，bladder cancer，cervical cancer，ovarian cancer，etc.，and has achieved certain effects.Its application in the adjuvant treatment of chemotherapy for digestive tract malignant tumors improves the survival rate and survival time of patients，reduces the adverse reactions caused by chemotherapy，improves the efficiency and reduces the toxicity，it provides more ideas for clinical chemotherapy.

Key words：Ubenimex；Digestive tract malignant tumor；CD13

烏苯美司（ubenimex）是1975年日本微生物化學研究所Umezawa H初次從橄欖網狀鏈霉菌培養液中，分離獲得的具有抑制氨肽酶活性的化合物，命名為Bestatin，化學式為N-[（2S，3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯丁酰]-L-亮氨酸。研究表明[1，2]，烏苯美司具有明顯的抗腫瘤作用和免疫調節功能，對血液系統及實體惡性腫瘤有不同程度治療作用。近年來，有許多學者研究了烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應用，現將這一研究領域做一綜述。

1烏苯美司抗癌作用機制

1.1抗腫瘤作用 研究指出，CD13即氨肽酶N（aminopeptidase N，APN），與腫瘤干細胞、腫瘤細胞、腫瘤血管之間聯系密切[3]。CD13在腫瘤新生血管內皮細胞中特異性表達，與腫瘤血管的形成關系密切，是腫瘤血管靶向診治的重要靶點。CD13還在其他腫瘤中呈現高表達，這密切關系著患者的預后。CD13為烏苯美司作用的重要靶點[4，5]。烏苯美司通過抑制CD13的氨肽酶活性，使細胞外基質的降解受到抑制， 從而克制腫瘤細胞的侵襲。此外，烏苯美司還能抑制其他多種腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡[1]。孟慧[2]等通過系統評價烏苯美司聯合化療用于惡性腫瘤，證實該藥可以提高患者的近期療效，改善患者的生存質量，降低該藥的胃腸道毒性和骨髓毒性，為臨床應用提供循證參考。Guo Q等[6]證明烏苯美司可以逆轉肝癌細胞的HepG2/5-FU和Bel7402/5-FU中的多藥耐藥情況，抑制原癌基因Pim-3的表達，繼而BCL-2和BCL-XL表達下降，減少磷酸化，并增加腫瘤細胞凋亡。此外，烏苯美司還降低多藥耐藥相關蛋白P-gp，MRP3和MRP2的表達以增強細胞內順鉑的積累。這表明烏苯美司可能通過其對Pim-3的作用提供了一種新的策略，來逆轉多藥耐藥并提高肝癌細胞對化療藥物的敏感性。

1.2增強機體免疫作用 烏苯美司作為一種免疫調節劑，通過增強T、B淋巴細胞的功能，使其DNA合成增加，增強自然殺傷細胞（NK）的殺傷活力；同時，其還可使集落刺激因子合成增加，刺激骨髓細胞的再生及分化，起到調節、增強、興奮和恢復機體的免疫功能的作用[7]。原娜[8]等通過對放療后胸部腫瘤患者的研究表明，當聯合使用烏苯美司后，能夠有效提高放療后患者機體的免疫功能。夏俊賢[9]等采用FCM法分別檢測惡性腫瘤患者外周血中T淋巴細胞亞群和自然殺傷（natural killer，NK）細胞，對比單用化療組，化療聯合烏苯美司組患者外周血中NK細胞（CD3-/CD16+CD56+）、CD3+、CD4+T淋巴細胞比例，以及CD4+/CD8+的比值均明顯升高，CD8+T細胞所占比重則下降，證實烏苯美司能夠有效改善化療后患者的免疫功能。烏苯美司通過上述抑制腫瘤作用以及增強自身免疫能力起到抗腫瘤作用。

2烏苯美司在消化道惡性腫瘤中的應用

2.1對食管癌的研究 烏苯美司在食管癌患者的臨床應用國內外相關報道相對較少。國內有研究者指出，烏苯美司片聯合DF（順鉑+氟尿嘧啶）方案能有效改善晚期食道癌患者的化療效果及生活質量，證明烏苯美司對化療有一定的減毒作用[10]。但國外尚無相關研究，故還需更多關于烏苯美司在食管癌患者的臨床應用來提供循證依據。

2.2對胃癌的研究 胃癌侵襲及轉移是相關患者死亡的主要原因，為了防止腫瘤進一步轉移、復發，提高患者的生存質量并延長其壽命，還需要給胃癌患者術后輔助以化療、放療、以及免疫治療等。烏苯美司作為一種新型的抗腫瘤藥物，近年來的研究者將其使用在胃癌術后、晚期胃癌、化療患者中，并取得了一定效果。

李煒[11]等進行了烏苯美司膠囊聯合SOX化療（奧沙利鉑+替吉奧）對晚期胃癌患者的臨床療效研究。結果表明與單用SOX方案相比，烏苯美司膠囊聯合SOX化療（奧沙利鉑+替吉奧）方案治療晚期胃癌患者效果顯著，可有效改善患者的免疫功能，提高其遠期生存率，安全性更高。朱斌[12]等評價了烏苯美司聯合XELOX方案（奧沙利鉑+希羅達）治療胃癌的療效，結果與單用XELOX方案（奧沙利鉑+希羅達）新輔助化療比較，烏苯美司聯合新輔助方案治療胃癌，更能改善腫瘤患者的機體免疫功能，減輕其化療不良反應。Xu JW[13]等報告了烏苯美司膠囊改善進展期胃癌患者總體情況和化療相關毒性，治療組的骨髓抑制程度更低；免疫細胞及自然殺傷細胞比例在烏苯美司組均上升，在對照組均降低。上述國內外的研究證實，烏苯美司聯合化療藥物對于晚期胃癌患者的臨床治療有效，能提高患者遠期生產率。

2.3對結腸癌的研究 隨著人們日益提高的生活水平，大家生活習慣及日常飲食結構的改變、生活生存壓力過大、環境污染等因素導致結腸癌的發病率及死亡率總體呈升高趨勢[14]。越來越多的臨床研究關注如何對結腸癌進行防治。烏苯美司在其他消化道腫瘤治療中的作用，使得其同樣可作為結腸癌的治療藥物。

袁昌勁[15]等探討了烏苯美司對大腸癌細胞增殖與凋亡影響及其機制，結果顯示正常大腸癌細胞呈對數增殖狀態，細胞增殖的速度與烏苯美司的濃度呈負相關，表明了烏苯美司能有效抑制大腸癌細胞的增殖，并促進腫瘤細胞凋亡。陳舲[16]等觀察了扶正抑瘤方與烏苯美司膠囊聯合，治療晚期結直腸癌的臨床療效，及對患者生活質量、免疫功能的影響，結果表明，聯合烏苯美司膠囊治療的晚期結腸癌患者，其臨床療效及免疫功能均有所提高，生活質量也同樣得到一定改善。

Li J[17]等證實了在人腫瘤細胞（包括結腸癌）及H22腫瘤鼠中，聯合使用烏苯美司，增強了5-氟尿嘧啶的抗癌活性，減少了藥物的毒性。該研究從細胞和動物水平評估了5-氟尿嘧啶聯合烏苯美司的抗癌效果。結果顯示，聯合用藥組比能殺滅更多的結腸癌、肝癌、卵巢癌細胞，且比單用一種藥物更安全，未引起體重降低或死亡。

劉金婷[18]等觀察烏苯美司片聯合XELOX方案（奧沙利鉑+希羅達）治療大腸癌的療效。證實烏苯美司片聯合XELOX（奧沙利鉑+希羅達）方案治療大腸癌療效好，能有效改善大腸癌患者的生活質量。

3討論

目前消化道惡性腫瘤的治療方法包括：手術切除、化療、放療、生物免疫療法等。對于已經失去手術機會的晚期消化道惡性腫瘤患者而言，可選擇的治療方式非常有限，且療效不確切、藥物副作用明顯。烏苯美司作為一種氨肽酶抑制劑，通過抑制腫瘤以及增強機體自身免疫能力起到抗腫瘤作用。根據目前發表的研究來看，將烏苯美司使用于消化道腫瘤化療的輔助治療中，可以提高患者的生存率和生存時間，且減少化療帶來的不良反應，即提高有效率的同時減少了藥物的毒性反應，改善了患者的生活質量，為臨床化療方案提供了更多思路。

此外，烏苯美司還被用于血液系統疾病如白血病[19，20]、淋巴瘤等，以及其他實體腫瘤如肺癌[21，22]、膀胱癌[23，24]、宮頸癌[25]、卵巢癌[26]等的治療中，取得了一定療效。但是，目前關于增強烏苯美司對機體腫瘤細胞的敏感性，減少對正常機體細胞毒副作用的報道較少，且該藥確切的有效性和安全性還需要進一步考察。提高烏苯美司對腫瘤細胞的靶向治療作用，以及減少對正常細胞的毒副作用具有重要的臨床價值。因此，研制針對性更強、效率更高、不良反應更少的烏苯美司靶向制劑是當前研究的主要方向。

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收稿日期：2018-5-18；修回日期：2018-5-28

編輯/楊倩