抓住機遇，做好胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究

北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）2018年會，6月8日至10日在北京舉行。CGOG由北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任沈琳教授發起，長期致力于推動我國消化系統腫瘤規范化診療、臨床研究和藥物研發。CGOG年會至今已連續成功舉辦七屆，本屆與會專家圍繞消化系統腫瘤精準治療和新藥轉化研究等關鍵問題，特別是腫瘤免疫治療與靶向治療的臨床研究現狀與進展，共同探討了中國消化系統腫瘤藥物研發與轉化研究的路徑和未來發展方向。沈琳教授在接受記者采訪時，介紹了我國胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究的現狀和存在的問題。她認為，與其他實體瘤相比，目前胃腸腫瘤治療進展相對滯后，靶向人群選擇和靶點藥物治療仍將是未來一個時期胃腸腫瘤內科治療非常重要的研究發展方向。

胃腸腫瘤研究進展緩慢

沈琳教授首先介紹說，中國消化系統腫瘤流行病學與歐美國家不盡相同。美國最新發布的統計數據顯示，美國結直腸癌死亡率男性和女性分別居第三位，死亡率達8%，而美國食管癌的死亡率僅排列第七位，發病率為4%。由于在消化系統腫瘤中除結直腸癌外，其他腫瘤如胃癌、食管癌等在歐美國家發病率較低，因此相關研究也較少。但在中國居前五位的高發腫瘤中，除肺癌外，胃癌、食管癌、肝癌、結直腸癌都是消化道腫瘤，這4種消化道腫瘤發病率高，死亡率高，也是我國腫瘤治療的熱點和難點領域。盡管胃腸腫瘤在我國發病率較高，但目前還缺乏足夠多的證據來指導臨床決策和解決治療中所遇到的難題。

沈琳教授認為，正是由于中國與歐美國家腫瘤發病譜存在的差異，造成了目前已獲批的靶向治療或免疫治療抗腫瘤新藥，多集中在非消化道腫瘤如非小細胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、腎癌等，獲批的胃腸腫瘤靶向治療或免疫治療藥物種類較少。除2004年前批準的2個結直腸癌靶向藥物外，近年來胃癌、結直腸癌、肝癌獲批的新藥屈指可數，更沒有食管癌、胰腺癌、膽囊癌新藥獲批。通過胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究，將有望獲得對腫瘤生物學特性、靶向人群等信息的更多了解，指導臨床更有針對性地制訂治療方案，讓更多患者獲益。

6月1日至5日，沈琳教授出席了在美國芝加哥舉行的第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會，因而她向記者介紹了本屆ASCO年會上發布的胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究情況。胃腸腫瘤臨床試驗總體進展不多，研究熱點主要集中在靶向治療和免疫治療方面。已有的研究能成為改變臨床實踐的很少，免疫治療沒有突破，新靶點藥物匱乏，相關進展多集中在化療和綜合治療方面。

盡管今年ASCO年會上消化道腫瘤領域進展整體比較低迷，但在抗HER2治療上還有很多亮點。一是ZW25雙靶點藥物，針對細胞外domain兩個不同的結合位點進行阻滯，阻滯后細胞發生了根本性改變，不單純是單抗抑制HER2通路下游傳導，可能還有類似細胞毒藥物作用，其客觀有效率非常高，將來可能不單用于胃癌、乳腺癌，只要有HER2表達而且不單純是強陽性表達的（包括2+）患者。此外，盡管TDM-1失敗了，但對該領域的研究從來沒有停止。日本的研究人員做了類似TDM-1的藥物研究，其有效率明顯高于TDM-1，在早期臨床研究探索時能了解到很多原來沒預料到的獨特效果。因此，對于胃癌和食管癌，靶向人群的選擇、針對特殊靶點的藥物治療十分重要。

研究設計需要仔細考量

沈琳教授說，早期臨床研究應建立在臨床前研究基礎上，雖然胃腸腫瘤與其他實體瘤研究相比發展相對滯后，但慢有慢的好處，可以借鑒學習其他腫瘤的研究方法和成功經驗，如非小細胞肺癌Ⅰ期臨床研究ALK陽性目標人群的發現，以及將Ⅰ期臨床研究目標人群應用到Ⅲ期臨床研究中。

沈琳教授認為，做好胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究，減少失敗概率并為后續臨床研究奠定基礎，研究設計階段要考量的一個主要問題是，與其他實體瘤不同，消化道腫瘤具有高度異質性。一項對50例Ⅳ期胃食管腺癌患者進行的240個基因NGS檢測發現，不同胃癌患者基因存在高度異質性；另一項對100例Ⅳ期胃食管腺癌患者進行的多元選擇反應串聯質譜法檢測，也顯示出不同胃癌患者基因存在高度異質性，說明不同腫瘤之間，同一腫瘤內部存在分子分型、靶向人群、內部微環境等方面的差異，因此Ⅰ期臨床試驗研究要從覆蓋全人群向目標人群轉變。

由Memorial Sloan Kettering Cancer Center發起的全癌種突變研究（MSK-IMPACT）描繪了1萬多例不同腫瘤患者的突變譜。研究者發現，在胃食管癌中，Kinase基因融合數相對較少，但突變負荷較高。全癌種轉錄組與病理預后研究（HPA project）項目研究了17種腫瘤約8000個病例的病理和預后圖譜及網絡，研究發現，大量預后相關基因具有腫瘤類型特異性，不同腫瘤預后易感基因存在聯系，全癌種轉錄組與臨床病理預后相關研究將是今后腫瘤研究的熱點之一。另有研究發現，宿主靶器官微環境差異可能影響療效，如黑色素瘤不同亞型具有不同的微環境，黏膜型黑色素瘤免疫治療效果并不理想，因此，抗腫瘤與抗微環境治療同時進行才能實現療效最大化。

沈琳教授說，總體來看，目前腫瘤免疫治療效率低，單藥在胃癌、食管癌的有效率可能只有10%左右，因此需要聯合用藥治療。與單藥相比，多藥聯合臨床效果更好，但這種用藥趨勢是否同樣適合于胃腸腫瘤值得探索和思考。不同腫瘤的發病率、治療需要、腫瘤分子分型、目標人群等也是有望獲得研究突破的方向。北京大學腫瘤醫院開展的胃癌蛋白組學研究發現，蛋白表達與基因水平之間不是“直接”的對應關系，不是幾個基因對應一組蛋白，其中還存在很多復雜的內在聯系。基于彌漫型胃癌胃鏡活檢組織的質譜分析發現，可將彌漫型胃癌分為三種亞型且與臨床實踐相一致，這一發現對今后胃癌目標治療人群選擇將產生重要影響。胃癌與乳腺癌下游調控機制是不完全一樣的，因此不能簡單硬搬，把乳腺癌治療策略運用到胃癌治療上，從基因水平、蛋白水平和轉錄組水平了解腫瘤調控機制，加強腫瘤調控網絡間聯系和腫瘤信息學研究非常重要。

沈琳教授介紹，胃癌是一類異質性非常高的惡性腫瘤。針對人類表皮生長因子受體2（HER2）陽性胃癌的靶向治療，一直是分子靶向治療領域的先導。多項國際臨床研究發現，HER2陽性胃癌患者可從“曲妥珠單抗聯合化療”方案中獲得一定生存獲益和客觀生活質量改善。但與乳腺癌不同的是，胃癌后期靶向治療進展并不理想，臨床發現“曲妥珠單抗聯合化療”一線治療HER2陽性胃癌發生進展后，患者在跨線抗HER2后續治療中獲益并沒有乳腺癌那么顯著，發生耐藥，說明經抗HER2和化療后，胃癌發生的腫瘤生物學變化與乳腺癌存在差異，因此針對HER2的靶向治療，其精準靶點篩選和耐藥機制研究十分重要。此外，目前國內HER2病理檢測現狀不容樂觀，盡管有數據顯示，中國胃癌患者HER2陽性率低于歐美、日本等國家，但臨床實際情況并非完全如此。受病理檢測質量、臨床醫生理念、患者經濟條件等的影響，部分患者選擇放棄HER2病理檢測和抗HER2治療。今后要在不斷推動我國HER2檢測方法和質量規范與提高的同時，積極探索新的腫瘤檢測方法和治療策略，服務更多的HER2陽性胃癌患者。北京大學腫瘤醫院的研究發現，外周血中的HER2擴增與抗HER2療效的相關性比原發灶更顯著，提示胃癌患者液體活檢有望成為預測和評估療效的有效方法之一。

沉下心來做研究

沈琳教授介紹，近年來，國內外相繼開展了一些胃癌Ⅰ期臨床研究，探索靶向聯合免疫±化療等各種途徑和方法，但消化系統腫瘤靶向治療、免疫治療藥物種類還是比較少。由于患者臨床治療需求大，便“催生”了越來越多的胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究。中國Ⅰ期臨床研究的特點是項目開展多、發展快，僅次于歐洲的214項和美國的162項；中國現有87項，超過了日本。

沈琳教授認為，胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究要關注幾個方面的主要問題，一是要充分認識到消化道腫瘤研究的困難性、復雜性和潛在風險，開展研究之前要充分考慮到腫瘤的生物學特征和新藥臨床試驗的風險。國際上Ⅰ期臨床研究能夠進入Ⅱ、Ⅲ期的只有約10%左右，因此需要充分理解和承受Ⅰ期臨床研究可能帶來的失敗風險。同時，在Ⅰ期臨床研究進行中要善于發現問題和跡象，反復斟酌討論，爭取試驗成功；醫院、藥物研發機構、企業要加強溝通合作，相互信任，為提供數據創造條件。

二是目前Ⅰ期臨床研究“走”得太快，廣撒網、跟風多、失敗率高，收獲少，已成為業界普遍現象。由于制藥企業間的競爭，導致很多研究項目沒有更多的時間“沉”，都是在往前沖，希望搶占第一的位置，但這樣的話結局多數可能不樂觀。Ⅰ期臨床研究一般都要持續3～5年，失敗的研究終點無疑會造成資金、患者資源和醫生時間的巨大浪費。

三是各種因素都有可能造成Ⅰ期臨床研究中止，因此在開展Ⅰ期臨床研究時，要充分考慮多方面影響因素，試驗設計要反復討論，要充分了解藥物的PK、PD、DLT、目標人群、用藥時機、劑量、未來合并用藥，要仔細觀察每一例患者的變化和每一例患者給研究帶來的啟示。Ⅰ期臨床研究往往由多中心參與完成，需要研究者們相互合作，需要參與機構的積極跟進和提供服務。最重要的是參與Ⅰ期臨床研究的每位研究者通過對每例患者的討論，從蛛絲馬跡中發現有價值的生物標志物、不良反應和風險等，為后續更大樣本臨床研究提供依據。Ⅰ期臨床研究還需要藥理學專家的參與，提供藥代動力學研究數據。

四是Ⅰ期臨床研究要滿足中國患者的實際需求。正是因為消化道腫瘤的復雜性，也給了中國研究者提供了更多的“出彩”機會，與國際水平差距也較小。如食管癌是中國特色消化道腫瘤，其中鱗癌占95%，而國外大部分是腺癌。中國食管癌的病因以吸煙、飲酒為主，特點是局部侵犯嚴重，EGFR表達過度，從病因切入研究方向更為明確。另外，中國患者資源量很大，因此一定要關注低頻靶點人群富集，例如RET基因融合在大部分實體瘤的發生頻率小于1%，但中國人口基數大，目標人群總量仍可觀。食管癌、胃癌、肝癌中國治療水平不低，但經驗多，數據少，臨床研究安全性需要把控好。

沈琳教授強調，胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究要轉變觀念，醫生、研發人員、機構、政府要充分了解，目前Ⅰ期臨床研究已經發生了天翻地覆的改變，只要證實某一個藥或某一個治療方法能夠給所選擇的人群帶來治療生存獲益，就可以得到業界認可而并不只是局限于Ⅰ期。胃腸腫瘤Ⅰ期臨床研究雖然更復雜、更困難，但要樹立信心，借鑒胃腸腫瘤研究已有的成功范例，如PD-1 blockade biomarker治療研究，在MSH-H一組發現一例mCRC患者有效，在此后進一步研究中通過拓展dMMR或MSH-H入組人群，實現了這一人群免疫治療的成功。做好胃腸Ⅰ期臨床研究要堅持高質量，必須遵循最高國際標準；要從臨床研究設計的科學性、可行性等方面向外國同行學習。在本次會議上成立的中國Ⅰ期臨床研究聯盟，旨在促進研究者、制藥企業、研發人員、倫理委員會和管理部門等參與藥物研發的所有相關人員，積極溝通交流，總結經驗教訓，更好地推動我國Ⅰ期臨床研究發展。

提高腫瘤規范化診治水平

沈琳教授說，當前我國緊缺的醫療資源與腫瘤患者旺盛的需求存在巨大不平衡，如何在現有醫療資源和技術條件下使每位患者獲得最規范、最適合的診療服務成為亟待解決的問題。多學科聯合診療（MDT）模式給腫瘤患者帶來的獲益價值是明確的，通過多年臨床實踐，我國胃癌MDT走在了前列，胃癌MDT成為腫瘤聯合治療的典型代表。為響應國家衛生健康委員會關于“開展腫瘤多學科診療示范中心”建設精神，進一步優化消化系統腫瘤診療模式，本屆CGOG年會上啟動了“星火計劃”，“星火計劃”是我國腫瘤MDT建設進入“落地”實施階段的具體舉措之一。

沈琳教授介紹，不同的腫瘤其發生部位、組織學類型、患病年齡、腫瘤分期等因素均可影響臨床治療決策，傳統的單一疾病、單一診治模式已不能適應腫瘤臨床治療的要求，需要多學科團隊共同合作，從患者個體和治療全局出發為患者“量身定制”最優治療策略，使患者生存獲益最大化、疾病傷害最小化。胃癌是我國高發腫瘤，整體患病人群約占全球50%。胃癌是一類非常復雜的疾病，其組織學分類、分子表型判定等需要病理學家和分子生物學家參與；胃癌臨床分期需要影像學、內鏡專家參與。在治療方面，胃癌需要內科、外科、放療科、介入科以及微創團隊等共同討論制定診療方案，不僅要考慮徹底清除或最大限度地控制腫瘤，而且還要考慮如何減少手術創傷、藥物副作用、放射線損傷等可能對患者造成的功能影響。在胃癌診治的全過程中，還需要護理、心理、臨床營養師等的積極參與，以共同提高治療效果和患者生活質量，因此，胃癌是典型的具有“專病綜治”特點的腫瘤。

“星火項目”的主要工作是推廣腫瘤疾病多學科協作模式，為病人制定個性化綜合治療策略，計劃用2年至3年時間，在全國范圍內率先建設50個MDT示范基地，探索形成一套完整的腫瘤MDT標準流程，為進一步推廣MDT提供決策支持，并以此帶動多家醫院形成一批規范化、標準化的腫瘤MDT基地。MDT模式的推廣將促進我國不同地區間醫療資源再平衡，實現醫療資源有機整合，推動中國胃癌和腫瘤防治事業發展。

專家簡介

沈琳，女，教授、主任醫師、博士生導師。現任北京大學腫瘤醫院副院長及消化腫瘤內科主任，北京市腫瘤防治研究所副所長。歷任中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會主任委員、中國醫師協會外科醫師分會MDT專委會主任委員、中國抗癌協會胃癌專業委員會副主任委員兼秘書長、中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員等職。長期從事消化系統腫瘤的診斷與治療以及藥物臨床試驗與轉化研究，主持并參加國際或國內多中心臨床研究100余項，多項研究結果成為我國制定消化道腫瘤臨床診療規范的循證醫學依據。