硼替佐米為基礎(chǔ)的周療方案治療初治多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性

周舒萍 孫妮 林穎 黃樾樾 蘇童 姚榮欣?

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是最常見的惡性漿細(xì)胞疾病，約占血液系統(tǒng)腫瘤的10%，好發(fā)于老年人，目前仍無法治愈。硼替佐米作為第一種人工合成的蛋白酶體抑制劑，已經(jīng)被多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，能顯著提高M(jìn)M治療的有效率及延長患者的生存期［1］。但目前國內(nèi)外通用的硼替佐米標(biāo)準(zhǔn)療法（1.3mg/m2，第1，4，8，11天靜脈注射）引起的多種藥物不良反應(yīng)，尤其是嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變（PN），會(huì)導(dǎo)致治療過程中藥物劑量調(diào)整及終止治療的患者增加，從而影響硼替佐米的療效［2］。本文探討以硼替佐米為基礎(chǔ)的周療方案治療初治MM的療效及安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2009年7月至2016年5月本院接受硼替佐米周療方案治療的初治MM患者39例。其中男27例，女12例；年齡46～86歲，中位年齡69歲。所有患者均有完整資料且接受至少1個(gè)療程的治療，均符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）MM診斷標(biāo)準(zhǔn)，采用Durie-Salmon（D-S）及國際分期系統(tǒng)（ISS）分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期［3］。

1.2 治療方案 33例患者采用VTD方案化療，4例采用VD方案化療，2例采用PAD方案化療，三種方案均以28d為1個(gè)療程。治療同時(shí)輔以氨磷汀針保護(hù)正常細(xì)胞，鹽酸托烷司瓊注射液止吐，唑來膦酸注射液抑制骨質(zhì)破壞，伐昔洛韋片預(yù)防性抗病毒及輸血等對癥支持治療。治療過程中如出現(xiàn)不良反應(yīng)，根據(jù)具體情況調(diào)整藥物劑量或延遲療程。39例患者中位療程為4個(gè)療程。適合移植的患者中僅有1例在外院行自體干細(xì)胞移植術(shù)，治療后返至本院繼續(xù)予硼替佐米鞏固治療4個(gè)療程。療效達(dá)緩解的患者療程結(jié)束后均口服沙利度胺片100mg/晚，進(jìn)行長期維持治療。

1.3 療效評價(jià)及隨訪 療效評價(jià)參照IMWG統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定［3］，分為完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）。每個(gè)療程結(jié)束后均進(jìn)行評估。計(jì)算總有效率（PR、VGPR、CR率總和）、顯效時(shí)間（達(dá)PR時(shí)間）、最佳療效時(shí)間（達(dá)VGPR或CR時(shí)間）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）。所有患者在每個(gè)療程前后均接受全面體格檢查及血常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、凝血功能、血清免疫球蛋白及κ、λ輕鏈定量、尿κ、λ輕鏈定量、β2微球蛋白等檢查，每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行血清免疫固相電泳、骨骼X線或CT及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查。以住院、門診及電話方式進(jìn)行長期隨訪。隨訪終點(diǎn)為患者死亡或2017年1月1日。

1.4 不良反應(yīng)評估 根據(jù)美國國立癌癥腫瘤研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.03版判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用Kaplan-Meier曲線方法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 39例患者中IgG型16例，IgA型11例，IgM 3例，IgD 1例，輕鏈型7例，未分泌型1例。D-S分期：I期 1例，II期 5例，III期 33例。D-S分組中A組25例，B組14例。ISS分期：I期4例，II期20例，III期15例。維持性血液透析患者3例。

2.2 療效反應(yīng) 39例患者CR率35.9%，VGPR率7.7%，PR率 28.2%，SD率 20.5%，PD率 為 7.7%，ORR71.8%，中位顯效療程數(shù)為1個(gè)療程，中位顯效時(shí)間為43d，達(dá)最佳療效的中位療程數(shù)為3個(gè)，達(dá)最佳療效的中位時(shí)間為89d。

2.3 生存分析 39例患者的中位隨訪時(shí)間為23個(gè)月，至隨訪結(jié)束，共17例患者死亡，9例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，仍有13例患者處于疾病緩解或穩(wěn)定狀態(tài)。所有患者中位PFS 19個(gè)月，中位OS 22個(gè)月。1年P(guān)FS率66.7%，2年P(guān)FS率38.5%。1年OS率76.9%，2年OS率46.2%，見圖1、2。中位DOR 25個(gè)月。療效評價(jià)達(dá)CR、VGPR或PR的28例患者中至隨訪結(jié)束共8例患者死亡，死因均是疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。存活的20例患者中有9例在維持治療中出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，其余11例 仍處于疾病緩解狀態(tài)。8例SD患者中死亡6例，死亡原因是疾病進(jìn)展或在治療過程中發(fā)生各種重癥感染及合并心力衰竭、腎衰等。

2.4 不良反應(yīng) 39例患者中1～2級 PN 13例（33.3%），所有患者均未發(fā)生＞3級PN。1～2級PN的主要表現(xiàn)為四肢肢端麻木感，大部分為間斷性，少數(shù)呈持續(xù)性，但均未影響日常活動(dòng)，予以營養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀均可緩解。其余少見的不良反應(yīng)包括皮疹、腹痛、胸悶、胸痛、腸梗阻等。因AE終止治療患者5例，其中嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)2例（嚴(yán)重腹瀉1例，麻痹性腸梗阻1例），帶狀皰疹1例及硼替佐米引起的間質(zhì)性肺炎2例。

圖1 初治MM患者的無進(jìn)展生存期（PFS）分析

圖2 初治M M患者的總生存期（OS）分析

3 討論

硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑，其主要的作用機(jī)制是可逆抑制26S蛋白酶體，通過穩(wěn)定NF-κB的調(diào)節(jié)單位Iκ-B，抑制NF-κB的活性，干擾IL-6的分泌，有效抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖，同時(shí)通過減少骨髓瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的分泌發(fā)揮抗血管生成作用，誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞的凋亡［4］。近年來，隨著對骨髓瘤生物學(xué)進(jìn)一步的了解及臨床上各種新藥的應(yīng)用，初治MM的治療緩解率及生存率較前有了明顯提高。而以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案也逐漸成為治療初治多發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案［1］。VISTA研究中顯示年齡＞75歲患者在接受硼替佐米靜脈治療時(shí)更易發(fā)生藥物毒性反應(yīng)而終止治療，而嚴(yán)重的PN在完成或終止治療的1/3患者中仍持續(xù)存在［5］。如何在維持療效的同時(shí)減少藥物毒性反應(yīng)，并且讓那些體質(zhì)虛弱，存在多種并發(fā)癥的老年MM患者耐受硼替佐米治療，是近年來國內(nèi)外學(xué)者面臨的難題。

一些臨床試驗(yàn)［6-7］已經(jīng)表明延長硼替佐米的給藥間隔為1周1次，可以在不改變療效的同時(shí)減低PN的發(fā)生率。Palumbo等［6］報(bào)道的GIMEMA試驗(yàn)中接受硼替佐米2次/周給藥與周療患者的總有效率及3年P(guān)FS、OS率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在不良反應(yīng)方面，患者3～4級非血液學(xué)毒性發(fā)生率從51%降至36%（P＜0.01），3～4級 PN 發(fā)生率從 28% 降至 8%（P＜0.01），同時(shí)減少因嚴(yán)重PN導(dǎo)致藥物減量及終止治療的患者（41% vs 17%，15% vs 5%）。在另一項(xiàng)針對初治MM的臨床試驗(yàn)中，Reeder等［7］發(fā)現(xiàn)即使周療方案組每療程中每平方米累積硼替佐米劑量大于標(biāo)準(zhǔn)方案組（6.0mg/m2vs 5.2mg/m2），兩者的誘導(dǎo)緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ORR，93% vs 88%；VGPR，60% vs 61%），但周療患者3～4級不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)療法，且無患者發(fā)生＞3級PN。目前國內(nèi)外多項(xiàng)硼替佐米周療研究也得出了相似結(jié)論。

本資料中，所有患者在使用1次/周，硼替佐米誘導(dǎo)治療后，其總有效率（ORR）為71.8%，CR率35.9%，PR率28.2%，與上述文獻(xiàn)的有效率無明顯差異，甚至較其具有更高的CR率。但本資料患者的中位PFS、OS僅為19個(gè)月和22個(gè)月，2年的PFS率與OS率分別為38.5%和46.2%，顯著低于上述大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。原因可能是本資料患者的中位療程明顯少于上述隨機(jī)試驗(yàn)，因而累計(jì)硼替佐米劑量明顯減少，以Bringhen等［6］的報(bào)道為例，其接受周療方案治療的患者每平方米的總累計(jì)劑量為39.4 mg，而本資料組患者中位累計(jì)劑量僅19.2 mg/m2，約為前者的1/2。María-Victoria［8］基于VISTA研究發(fā)現(xiàn)增加硼替佐米的累積劑量可改善患者的OS，其中累積劑量≥39mg/m2的患者，中位OS為66.3個(gè)月，而小于該劑量的患者中位OS為46.2個(gè)月。另一方面本資料患者中位年齡為69歲，其中年齡≥65歲的患者占64.1%，ISS II/III期患者約占90%，體力活動(dòng)狀態(tài)差，合并其他系統(tǒng)疾病較多，因而更難耐受藥物毒性反應(yīng)，影響治療的療效及預(yù)后。所有患者中僅1例接受ASCT治療及硼替佐米為基礎(chǔ)的鞏固治療，其余均未進(jìn)行自體或異體干細(xì)胞移植及鞏固治療。誘導(dǎo)緩解的患者大部分使用沙利度胺單藥進(jìn)行維持治療，現(xiàn)有研究表明不管對于適合移植或不適合移植的MM患者，誘導(dǎo)治療后使用硼替佐米單藥或者多藥聯(lián)合進(jìn)行維持治療，將進(jìn)一步提高患者的緩解率，延長PFS甚至OS，且不增加PN的發(fā)生率［9］。若本研究患者使用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或硼替佐米聯(lián)合潑尼松等進(jìn)行長期維持治療，其預(yù)后也許會(huì)有明顯改善。

在藥物不良反應(yīng)方面，本資料中最常見是血液學(xué)毒性，其中3～4級血液學(xué)毒性中血小板減少占多數(shù)，而3～4級非血液學(xué)毒性中，以感染及消化道反應(yīng)為主。除5例因嚴(yán)重藥物毒性反應(yīng)終止治療的患者，其余經(jīng)對癥治療后癥狀均可見緩解，未影響后續(xù)治療。本資料中未見3～4級PN發(fā)生，且無患者因PN終止治療。而在既往的研究報(bào)道中，接受硼替佐米靜脈注射治療的MM患者PN發(fā)生率35%～54%，＞3級 PN發(fā)生率7%～19%［2］。硼替佐米導(dǎo)致的PN的機(jī)制尚未明確，已有研究表明PN與硼替佐米的劑量強(qiáng)度有關(guān)，且具有可逆性，將給藥頻率改為1次/周，可降低發(fā)生神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，而將硼替佐米的用藥方式改為皮下注射也可在維持療效的同時(shí)進(jìn)一步降低PN的發(fā)生率［10］。本資料中85%的患者予VTD方案誘導(dǎo)治療，在既往報(bào)道中沙利度胺引起的PN可達(dá)50%［11］，但已有研究認(rèn)為使用硼替佐米聯(lián)合沙利度胺進(jìn)行ASCT之前的誘導(dǎo)治療與其他不含沙利度胺的聯(lián)合方案相比，并不額外增加PN的發(fā)生率［12］。