銅綠假單胞菌血流感染臨床特點和死亡危險因素分析

王一棟 王雙雙 鄭永克

銅綠假單胞菌廣泛分布于自然界及人和動物機體皮膚及腸道中，是一種常見的條件致病菌，具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播能力，多重耐藥、全耐藥銅綠假單胞菌呈世界流行性，已成為我國醫院感染最重要的病原菌之一［1］。該菌所致的醫院感染以下呼吸道感染最為常見，腹腔感染次之，再次為血流感染。2011年度細菌耐藥監測數據顯示［2］，我國13家醫院銅綠假單胞菌占監測細菌的第4位，而血流感染的病原菌中，銅綠假單胞菌位于第6位。本院2016年銅綠假單胞菌位于血流感染分離菌的第8位。銅綠假單胞菌血流感染常發生于危重患者，一旦發生，則嚴重威脅患者生命，預后較差［3］。本文探討銅綠假單胞菌血流感染的臨床特點、死亡危險因素及其預后的關系。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性分析2012年1月至2016年12月溫州市中心醫院68例銅綠假單胞菌血流感染患者的臨床資料。納入標準：≥1次血培養銅綠假單胞菌陽性，并達到血流感染診斷標準［3］。若患者多次血培養陽性，則取第1次陽性時的資料。根據患者28d預后分為死亡組及存活組。糖皮質激素治療定義為潑尼松龍≥20mg/d，時間＞7d。抗菌藥物暴露定義為發病前2周內使用抗菌藥物＞5d。治療方案里各種抗菌藥物使用時間＞48h。

1.2 方法 （1）收集資料：患者人口學資料、基礎疾病、2周內抗菌藥物暴露、糖皮質激素及免疫抑制劑應用、手術、有創機械通氣、血液透析、2周內深靜脈置管、導尿管等；感染發病時間、合并感染情況、發病時臨床表現及實驗室指標（白細胞、C反應蛋白、血小板等）；以發病時急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分用于評估病情嚴重程度；細菌耐藥性及藥敏分析；抗菌藥物治療方案及患者臨床預后。（2）細菌鑒定及藥物敏感試驗：采用VITEK2-COMPACT全自動微生物分析系統（法國生物梅里埃公司）鑒定銅綠假單胞菌。68例非重復銅綠假單胞菌采用K-B紙片法進行藥物敏感試驗，結果參照美國臨床實驗室標準化委員會（CLSI）標準（2011）［4］，質控菌株為銅綠假單胞菌ATCC278530。

1.3 統計學方法 采用SPSS24.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，用t檢驗；非正態分布用非參數檢驗；計數資料比較用χ2檢驗；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 銅綠假單胞菌血流感染患者的基本特點 68例患者中男39例，女29例；年齡22～92歲，平均（62.2±13.7）歲。科室分布ICU最多，44例（64.7%），其次為RICU 10例（14.7%）和干部病房8例（11.8%）。68例患者中，2周內抗菌藥物暴露42例（61.8%）；有糖皮質激素治療史22例（32.4%）；3個月內曾使用免疫抑制劑12例（17.6%）。1個月內曾有手術史30例（44.1%）；有創機械通氣41例（60.3%）、血液透析15例（22.1%）；2周內62例（91.2%）患者曾有≥1種侵入性操作，包括深靜脈置管52例（76.5%）、鼻胃管50例（73.5%）及導尿管52例（76.5%）。

2.2 銅綠假單胞菌血流感染的臨床特點 患者發生血流感染前住院時間3～87d，平均（15.7±13.2）d。血培養銅綠假單胞菌陽性同時合并的病原菌有：大腸埃希菌3例（4.4%）、凝固酶陰性葡萄球菌2例（2.9%）、白色假絲酵母菌2例（2.9%），金黃色葡萄球菌1例（1.5%）。患者伴發≥1處銅綠假單胞菌感染病灶，最常見是下呼吸道感染（52.1%），其次是泌尿道感染（25.6%）、腹腔感染（5.8%）、神經系統感染（5.4%）。導管及留置針相關血流感染8例（11.8%）。

2.3 臨床表現及實驗室檢查 見表1。

表1 銅綠假單胞菌血流感染患者的臨床表現及實驗室檢查

2.4 死亡危險因素分析 見表2。

表2 銅綠假單胞菌血流感染患者死亡危險因素分析［n（%）］

2.5 銅綠假單胞菌的耐藥性分析 見表3。

表3 68珠血流感染銅綠假單胞菌藥敏試驗結果［株（%）］

3 討論

銅綠假單胞菌血流感染具有高發病率、死亡率的特點，相較于其他非條件致病革蘭陰性菌，銅綠假單胞菌血流感染患者給予不恰當的治療方案，不僅可導致不良預后，且可引起獲得性耐藥而限制后續用藥［4］。銅綠假單胞菌血流感染以ICU為主，且單因素分析發現死亡組中患者入住ICU的比例明顯高于存活組，這與ICU患者原發病危重、APACHEⅡ評分高、住院時間長、長時間使用廣譜抗生素、有創機械通氣等因素有關，這與以往研究基本一致［5-6］。血流感染患者初始癥狀多為高熱，體溫可＞40℃。本文中98.5%的患者出現發熱，與文亞坤等報道相似［6］。血常規也多出現白細胞升高或降低，C反應蛋白升高等特點，這些臨床征象為初始經驗性治療提供依據。既往研究顯示，呼吸道、導管、腹腔、泌尿道及手術切口等為銅綠假單胞菌血流感染的常見來源［7］。本資料中感染相關來源為下呼吸道、泌尿道、腹腔、導管及留置針、腹腔和神經系統等，其中下呼吸道占52.1%。

銅綠假單胞菌在醫院環境及人的皮膚及腸道中的定植是導致病原菌傳播發病的重要危險因素，呼吸機表面、氣管內套管均可成為定植位點。本資料中4年內發生68例院內獲得性銅綠假單胞菌血流感染，主要集中在ICU，流行病學角度考慮存在院內病原菌的傳播和流行情況，提示加強院感控制的極度重要性。本資料患者的有創機械通氣，機械通氣導致銅綠假單胞菌非標感染發生增高，可能也成為血流感染的入侵途徑，因此機械通氣也是銅綠假單胞菌血流感染重要的誘發因素之一。另外，糖皮質激素應用、分離細菌前住院時間長、2周內抗菌藥物暴露是銅綠假單胞菌血流感染最常見的誘發因素，與以往報道結果一致［5，7］。

銅綠假單胞菌血流感染的死亡率高，既往研究報道23.5%不等，本資料為29.4%。本資料顯示，發病前糖皮質激素應用、APACHEⅡ評分高、感染性休克是銅綠假單胞菌血流感染患者死亡的獨立危險因素，與以往報道相符［8］。本資料還顯示，死亡組發生血流感染時發生感染性休克的比例明顯高于存活組，且死亡組APACHEⅡ評分明顯高于存活組。病情的嚴重程度，如APACHEⅡ評分高、感染性休克預示銅綠假單胞菌血流感染患者預后不良。

雖然近10年來銅綠假單胞菌的耐藥率變化不大，但銅綠假單胞菌耐藥性強，耐藥機制復雜，除具有多種天然耐藥機制和獲得性耐藥機制外，還有適應性耐藥機制［9-10］。根據2011年CARES的監測數據，我國13家教學醫院中，該菌對亞胺培南及美羅培南的耐藥率分別為22.1%及29.3%；對頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為15.5%及16.0%；對頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率分別為15.6%及12.5%；對阿米卡星、環丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率為10.3%、17.9%及18.6%［2］。本資料中，亞胺培南、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢他啶的耐藥率分別為36.8%、28.1%及23.5%，均高于全國水平；而對阿米卡星的耐藥率最低，為4.4%，低于全國水平的14.1%［9］。細菌耐藥性對預后的影響尚存在爭議，有學者報道多重耐藥并非銅綠假單胞菌血流感染死亡的獨立危險因素［11］，而有學者報道結果與之相反［12］。本資料顯示，多重耐藥是死亡的獨立危險因素。

目前治療MDR-PA感染的常用抗菌藥物有頭孢他啶、含舒巴坦或他唑巴坦的酶復合制劑、碳青霉烯類、喹諾酮類和氨基糖苷類等。含舒巴坦或他唑巴坦的復合制劑對銅綠假單胞菌具有較強的抗菌活性，國內多使用頭孢他啶或哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦治療銅綠假單胞菌。由于銅綠假單胞菌復雜的耐藥機制，治療過程中易獲得性耐藥，故聯合用藥治療銅綠假單胞菌感染逐漸成為共識［13-14］。依據本資料藥敏結果，哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮舒巴坦或頭孢他啶聯合阿米卡星或左氧氟沙星治療銅綠假單胞菌感染比較合適。

總之，發熱、白細胞升高或減少、C反應蛋白升高等為銅綠假單胞菌血流感染的主要臨床特點。銅綠假單胞菌血流感染死亡率較高，發病前糖皮質激素治療、感染性休克、APACHEⅡ評分高是銅綠假單胞菌血流感染患者死亡的獨立危險因素。