川黃柏的化學成分及藥理活性研究進展

董陽陽，鐘泓玲，錢 成，汪 豪

(中國藥科大學中藥制藥系，南京 210009)

川黃柏(PhellodendronchineseSchneid.)又名川黃檗、黃皮樹和灰皮樹等，系蕓香科(Rutaceae)黃檗屬(Phellodendron)植物，其干燥樹皮作為中藥黃柏的基源植物來源收載于《中國藥典》2015年版一部。川黃柏味苦，性寒，歸腎、膀胱經，具有清熱燥濕、解毒療瘡和瀉火除蒸的功效，主治濕熱瀉痢、黃疸尿赤、帶下陰癢和熱淋澀痛等[1-2]。本文對川黃柏化學成分及其藥理活性進行綜述，為川黃柏的藥效物質基礎及綜合開發利用提供參考依據。

1 化學成分

川黃柏中主要含有生物堿類、酚酸類、三萜類、黃酮類、苯丙素類和酰胺類等化學成分。

1.1生物堿類 川黃柏樹皮中以生物堿類成分為主，是其活性成分之一，主要包括原小檗堿型生物堿，如小檗堿(berberine)，藥根堿(jatrorrhizine)和非洲防己堿(columbamine)[3]；偽原小檗堿型生物堿，如黃柏堿(phellodendrine)和govadine[4]；苯代喹啉型生物堿，如異蓮心堿(lotusine)和(-)-oblongine[5]；阿樸菲型生物堿，如木蘭花堿(magnoflorine)[4]，蝙蝠葛任堿(menisperine)和N-甲基紫堇定堿(N-methylcorydine)[5]；單萜吲哚型生物堿，如吳茱萸次堿(rutaecarpine)[6]；喹啉型生物堿，如γ-崖椒堿(γ-fagarine)和茵芋堿(skimmianine)[7]；其他生物堿，如鐵屎米-6-酮(canthin-6-one)，異闊果蕓香堿(isoplatydesmine)[7]和降氧化北美黃連次堿(noroxyhydrastinine)[8]。

1.2酚酸類 酚酸是川黃柏樹皮中的另一類主要成分，包括對羥基苯甲酸(4-hydroxybenzonic acid)，1-甲氧基-2-羥基苯甲酸(1-methoxy-2-hydroxybenzonic acid)，2,4-二羥基-3,5二甲基苯甲酸(2,4-dihydroxy-3,5-di-methylbenzonic acid)[3]，綠原酸(chlorogenic acid)[5]，(-)-3-O-阿魏酰奎寧酸甲酯 [(-)-3-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-4-O-阿魏?？鼘幩峒柞(-)-4-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-5-O-阿魏?？鼘幩峒柞(-)-5-O-feruloylquinic acid methyl ester]，(-)-綠原酸甲酯[(-)-chlorogenic acid methyl ester]，毛柳苷(salidroside)，阿魏酸甲酯(methyl ferulate)，咖啡酸甲酯(methyl caffeate)，4-羥基苯乙醇(4-hydroxyphenethyl alcohol)，3,4,5-三甲氧基苯酚-O-β-D-葡萄糖苷(3,4,5-trimetoxy phenol-O-β-D-glucopyranoside)，2-methoxy-4-(2-propenyl) phenyl-β-D-glucopyranoside，它喬糖苷(tachinoside)和丁香酸甲酯(methyl syringate)[9]等。

1.3三萜類 川黃柏果實中含有四環三萜和五環三萜等，包括無羈萜(friedelin)，aphagranins F，(23R,24S)-21-oxomelianodiol，3β,22S-dihydroxy-tirucalla-7,24-dien-23-one，21,23-lactone-24,25-dihydroxy-tirucall-7-ene-3-one，24,25-epoxy-tirull-7-ene-3,23-dione[6]，[(21S，23R)epoxy-24-hydroxy-21β,25-diethoxy]tirucalla-7-en-3-one，boujotinolone A，[(21R,23R)-epoxy-24-hydroxy-21α,25-diethoxy]tirucalla-7-en-3-one，toonaciliatinK，(21R,23R)-epoxy-21R-ethoxy-24S,25-dihydroxyapotirucalla-7-en-3-one，boujotinolone B，[(21R,23R)-epoxy-21α-ethoxy-24-hydroxy]tirucalla-7-en-3-one和20-chloro-23,24,25-trihydroxyapotirucalla-7-en-3-one[10]等。

1.4黃酮類 雙氫山柰酚(dihydrokaempferol)、金絲桃苷(hyperoside)和黃柏新苷A(phellochiinn A)[11]為川黃柏葉中的黃酮類成分，文獻報道較少，有待進一步研究。

1.5苯丙素類 3′4-di-O-methyl-cadrusin[3]，7-脫甲基軟木花椒素(7-demethylsuberosin)[6]，Phellodenol-E，美洲花椒素(xanthyletin)，葡萄內酯(aurapten)和7-hydroy-6-(2-(R)-hydroxy-3-methyl-3-butenyl)coumarin[12]。

1.6酰胺類 反,反-2,4-N-異丁基十四碳二烯酰胺[(2E，4E)-N-isobutyltetradecadien-amide]，反,反,順-2,4,8-N-異丁基十四碳三烯酰胺[(2E，4E，8Z)-N-isobutyltetradecadienamide]，反,反-2,4-N-異丁基十五碳二烯酰胺[(2E，4E)-N-isobutylpentadecadienamide]和N-methylflindersine[13]。

1.7其他成分 檸檬苦素類：黃柏酮(obakunone)和黃柏內酯(obaeulaetone)[14]；甾醇類：豆甾醇(campesterol)，菜油甾醇(stig-masterol)和β-谷甾醇(β-sitosterol)[1]；揮發油類：4-蒈烯(4-carene)，三烯(tricyclene)，月桂烯(myroene)，大香葉烯(germacrene)，乙酸冰片酯(bomyl acetate)和α-杜松醇(α-cadinol)[15]；脂肪酸類：反亞油酸(linolelaidic acid)，亞油酸(jinoleic acid)，油酸(oleic acid)和棕櫚酸(hexadecanoic acid)[16]；還有(6S)-去氫催吐蘿芙木((6S)-dehydrovomifoliol)和(6R,7aR)-地芰普內酯((6R,7aR)-epiloliolide )[9]；同時還含有豐富的金屬元素，如鎂、錳和鈣等[17]。

2 藥理作用

2.1抗炎作用 川黃柏中所含的黃柏酮可降低炎癥因子(如NO，IL-6，IL-1β和MCP-1)的轉錄和翻譯水平，通過穩定絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)的m-RNA(轉移RNA)來顯著抑制p38介導的AP-1信號，從而延長MKP-1蛋白的表達時間[18]。對二甲苯致炎的小鼠進行研究，發現川黃柏煎劑可抑制小鼠耳廓腫脹度，川黃柏煎劑對塑料環植入所致的大鼠肉芽組織增生有明顯的抑制作用，可減少單核細胞滲出和巨噬細胞生成[19]。實驗表明，以卡拉膠誘導的慢性前列腺炎大鼠為模型，川黃柏提取物能明顯降低大鼠前列腺組織中TNF-α、IL-1β和PEG2等水平[20]；其可治療由衣原體引起的慢性細菌性前列腺炎，能有效減輕大鼠前列腺組織間質纖維化，降低大鼠體內TNF-α、IL-1β、COX-2、PEG2、TGF-β1和 CTGF水平[21]。

2.2抗菌作用 動物細菌感染模型實驗表明，川黃柏水煎劑對金黃色葡萄球菌感染的小鼠有保護作用，可有效降低金黃色葡萄球菌感染小鼠的死亡率[19]。川黃柏水提物涂層導尿管能降低導尿管相關性尿路感染，可有效抑制尿道周圍的革蘭陰性桿菌和引流袋內繁殖的細菌，且與加替沙星聯用效果更明顯[22]。硝礬洗劑(含川黃柏和大黃等)對大腸埃希菌、枯草芽孢桿菌和金黃色葡萄球菌有抑制作用[23]。川黃柏果實精油可破壞沙門氏菌細胞膜的完整性，破壞菌體細胞的氧化損傷活性，并抑制其能量代謝[24]。

2.3抗癌作用 綠原酸(川黃柏含有的酚酸類成分)可將人肺癌A549細胞周期阻滯在S期，從而阻斷肺癌細胞的分裂，降低細胞存活率。綠原酸可用時間依賴的方式降低A549細胞內的線粒體膜電位，促進促凋亡因子Bax表達，抑制抑凋亡因子Bcl-2表達，激活capase3，致使細胞凋亡，起到抗癌作用[25]。

2.5降血糖、降血壓作用 小檗堿為川黃柏中含量最高的生物堿，研究表明，小檗堿對KK-Ay糖尿病小鼠有明顯的治療作用，可降低小鼠空腹血糖水平，改善葡萄糖的的耐受能力[29]。小檗堿能降低2型糖尿病大鼠血糖，與胰島素聯用降糖效果更佳[30]。同時，小檗堿能顯著降低高糖誘導的大鼠胰島耗氧量[31]。川黃柏的不同炮制品可影響大鼠的物質能量代謝，生黃柏、鹽黃柏能升高血漿三酰甘油(TG)的含量，降低大鼠糖酵解和糖代謝[32]。

給犬靜脈或腹腔注射小檗堿后，其血壓顯著下降，不易產生快速耐受，降壓效果持久[33]。

2.6神經保護作用 小檗堿能降低神經元和半胱天冬酶活性，顯著逆轉Aβ25-35誘導的原代海馬神經元損傷和凋亡[34]。川黃柏提取物、黃柏堿和小檗堿對過氧化氫處理過的HT22小鼠海馬神經元有顯著的保護作用，能夠降低乳酸脫氫酶的表達，抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性，可用于阿爾茲海默癥。同時，在抑制乙酰膽堿酯酶的濃度下，川黃柏的醇提物、水提物等均無細胞毒性。研究發現，個別生物堿(如小檗堿、黃連堿和巴馬汀)組合可協同增強乙酰膽堿酯酶的抑制作用[35]。

2.7免疫抑制作用 黃柏堿(復方黃柏液)通過影響 HMOX-1和iNOS 等胞內免疫調控基因，影響人脂肪間充質干細胞(A-MSC)的免疫調節功能，從而顯著抑制局部移植物對抗宿主的反應[36]。黃柏內酯能延緩小鼠皮膚移植排斥反應的發生，降低IFN-γmRNA的表達，減少小鼠脾臟中IFN-γ的T細胞數量，并能誘導特異性免疫耐受[37]。

2.8對肝臟、腎臟的作用 黃芩、川黃柏及其配伍能緩解黃藥子所致肝毒性，顯著降低SD大鼠血清中丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和堿性磷酸酶(ALP)的活性，提高肝組織中谷胱甘肽(GSH)的含量[38]。藥根堿可顯著抑制大鼠肝線粒體的活性，巴馬汀則表現出顯著的誘導作用[39]。黃柏堿可調節磷脂酶C依賴性苦味受體，從而改變體外培養的腎細胞的生理狀態，影響腎臟的發育和功能[40]。

2.9其他作用 川黃柏不同炮制品的水煎劑均具有滋陰及抗痛風作用，可降低高尿酸模型大鼠血尿酸及肌酐水平，可緩解致炎大鼠足腫脹[41]。黃柏苷可在不同pH值條件下使酪氨酸酶的活性增加，對白癜風小鼠研究表明，黃柏苷軟膏對白癜風有治療效果[42]。小檗堿和巴馬汀對黑腹果蠅幼蟲有殺蟲活性，對成熟果蠅有急性毒性。小檗堿的殺蟲活性遠遠高于巴馬汀[43]。

3 結語

川黃柏和關黃柏都可作為傳統中藥黃柏的植物基源載入藥典，各國學者對關黃柏的化學成分及藥理作用研究較為全面，對川黃柏的化學成分及藥理活性研究相對較少。另外，學者多集中對川黃柏樹皮的研究，對其他藥用部位的報道較少，因此，川黃柏的化學成分及藥理作用有待深入研究。本文對川黃柏的化學成分及藥理作用研究進行總結，以期為其進一步開發利用提供科學依據。