IgG4相關疾病的研究進展

郭 薇 綜述 黃 光 審校

2003年，Kamisawa等[1]報道了1例伴肺部受累的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)，首次提出IgG4相關性疾病(immunoglobulin G4 related disease,IgG4-RD)的概念，隨后關于IgG4-RD報道逐漸增多[2,3]。IgG4-RD是一類累及全身多系統的自身免疫性疾病，以彌漫性或局灶性器官腫大及相應器官功能障礙為主要臨床表現，最常累及胰腺，其次是膽囊、肝臟、胃十二指腸、唾液腺和淚腺、眶周軟組織、腹膜后腔、腸系膜、主動脈等多個器官，累及神經系統少見[4,5]。臨床癥狀取決于累及的部位及疾病嚴重程度，病理組織學特點是高密度淋巴細胞浸潤、閉塞性靜脈炎、席紋狀纖維化(storiform-type fibrosis)、IgG4(+)漿細胞增多[6,7]。多數患者血清IgG4水平升高，伴有高丙種球蛋白血癥、低補體血癥、血漿IgE增高、嗜酸粒細胞增多，少數患者ANA抗體陽性。但是5%的健康人和10%的胰腺癌患者也會出現血清IgG4水平增高，所以僅憑血清IgG4水平增高診斷IgG4-RD缺乏特異性[8,9]。本文對IgG4-RD發病機制、病理學特點、診斷標準及累及神經系統的表現進行綜述，以提高對IgG4-RD的認識。

1 發病機制

1.1 遺傳因素 為主導因素，研究表明，日本人群主要組織相容性復合體Ⅱ類抗原(HLA-Ⅱ)的單倍型(DRB1*0405，DQB1*0401)可能是易感因素[10]；在我國，CTLA-4的49A片段突變常見，318C/+49A/CT60G、TCRL3突變可增加患病風險性[11]。

1.2 細菌感染 在AIP的相關研究中，幽門螺旋桿菌與人碳酸酐酶Ⅱ(CA-Ⅱ)及胰腺腺泡蛋白表達的泛素蛋白連接酶E3存在同源性，證明幽門螺旋桿菌可通過分子擬態參與發病[12]。

1.3 免疫機制 CA-Ⅱ、乳鐵傳遞蛋白、纖溶酶原結合蛋白、CA-IV、熱休克蛋白SP10等因素通過介導Th2進行免疫應答。IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等在Th2主導的免疫應答中過度表達，最終導致血清IgG、IgE和嗜酸性粒細胞水平升高。此外，調節性T細胞(iTreg T)活化，使得轉化生長因子β表達增加，促進組織纖維化[13,14]。

2 病理學特點

IgG4-RD主要有3個主要病理特點：高密度淋巴細胞浸潤，席紋狀纖維化，閉塞性靜脈炎。其他次要病理特點包括：非完全閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細胞增多。兩個次要病理特點對于診斷IgG4-RD缺乏敏感性及特異性。診斷IgG4-RD需要滿足2個或者3個主要特征，然而，累及淋巴結、肺、小唾液腺、淚腺時，可能不會出現席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎。當病變組織病理學表現不典型時，IgG4(+)/IgG(+)漿細胞比率是強有力的診斷依據。通常認為IgG4(+)/IgG(+)漿細胞>40%有診斷學意義[15]。

3 診斷標準

(1)1個或多個器官出現彌散性腫塊的臨床表現；(2)血清IgG4≥1350 mg/L；(3)病理學檢查示顯著的淋巴細胞浸潤伴纖維化，IgG4(+)/IgG(+)漿細胞>40%，IgG4(+)漿細胞>50個/HPF。2012年日本發表的IgG-RD綜合分類標準，符合3條可確診，符合(1)和(3)擬診，符合(1)或(2)為疑診[16]。需要注意的是，不同器官的病變各有特點，必須結合臨床癥狀、實驗室檢查、病理學才可明確診斷。

4 神經系統的常見表現

4.1 IgG4-RD硬腦膜炎 對13例確診為IgG4-RD硬腦脊膜炎的病例進行回顧分析，發病年齡為19～58歲，平均43歲，男女比例為9∶5。(1)頭痛為最常見的臨床表現，由硬腦膜的牽拉所致，疼痛可呈慢性、頑固性、突發性或反復發作性。 (2)壓迫癥狀，為硬腦膜炎性反應壓迫鄰近組織所致，當壓迫海綿竇時，會表現出Tolosa-Hunt綜合征，包括眼球突出、復視及眼球后疼痛；當壓迫視神經、視交叉時，可表現為視力喪失；當壓迫動眼神經、三叉神經、面神經、聽神經、迷走神經等顱神經時可表現為上瞼下垂、面部感覺減退、面部咀嚼肌無力、耳鳴、聽力喪失、惡心、嘔吐、平衡障礙、構音困難、吞咽困難等臨床表現。(3)腦積水，為阻塞腦脊液循環通路所致[17]。另外，還有少數患者表現為癇性發作、認知功能下降。MRI多表現為硬腦膜增厚(圖1)或多發性團塊狀、條索狀影、結節影，并伴有明顯強化。

圖1 IgG4-RD硬腦膜炎MRI表現

4.2 IgG4-RD硬脊膜炎 主要表現為脊髓神經根病、神經根病兩大類型。根據受累部位的不同，可表現為頸部、背部、腰部疼痛，四肢無力、麻木，病變水平以下感覺障礙，部分患者出現大小便失禁。MRI表現為團塊狀影，可見相應的椎管狹窄，脊髓可見水腫。部分IgG4-RD硬脊膜炎還可表現為骨質破壞、病灶內鈣化。IgG4-RD硬脊膜炎腰穿壓力多在正常范圍，腦脊液檢查主要表現為白細胞數增多，其中淋巴細胞占主導地位，蛋白輕中度增多，葡萄糖在正常水平，偶可見寡克隆帶[18]。

4.3 IgG4-RD顱神經受損 IgG4-RD可累及眼眶組織，包括淚腺、眼外肌、上瞼提肌、眼眶軟組織，并壓迫顱神經及其分支，常見臨床癥狀為復視。當發生淚腺炎時，經常會累及眼外肌；壓迫顱神經及其分支時會出現相應臨床癥狀。IgG4-RD眼眶疾病影像學表現多種多樣，最常累及的為淚腺，為62%～88%，眶周脂肪為29%～40%，眼外肌為19%～25%，三叉神經分支為10%～39%[16-20]。MRI T2WI通常為等密度影或低密度影，伴強化[19,20]。

4.4 IgG4-RD下垂體炎 累及垂體腺及垂體柄的IgG4-RD稱之為IgG4-RD下垂體炎，臨床癥狀包括發熱、體重減輕、食欲下降、昏睡、嗜睡、易疲勞等，其缺乏特異性。除此之外，最重要的是會造成垂體功能減退，進而影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸。據報道，83%的患者出現甲狀腺功能減退，72%的患者出現糖尿病性尿崩癥。IgG4-RD下垂體炎影像學表現為垂體增大、垂體柄增厚，呈現長T1短T2信號，存在明顯強化[21,22]。

4.5 IgG4-RD周圍神經病 IgG4-RD主要通過兩種方式累及周圍神經：(1)腫脹組織的壓迫，最常見于三叉神經受壓疼痛。(2)慢性炎性反應浸潤神經外膜，進而浸潤神經束膜。不管是組織壓迫還是炎性反應浸潤，都會一定程度上對軸突造成損害，可能導致脫髓鞘病變，影像學表現為受累神經增粗[23,24]。

4.6 IgG4-RD腦炎 IgG4-RD腦炎很少報道，到目前為止，只有1例病例通過活檢證實為IgG4-RD腦炎[25]。該患者表現為左側肢體進行性癱瘓、肌陣攣，認知功能下降。胰腺活檢證實患有Ⅰ型免疫性胰腺炎(AIP)，并伴有膽管、唾液腺病變，右側病變腦回及鄰近腦膜活檢顯示皮層及皮層下大量淋巴細胞浸潤伴組織纖維化。病理學支持IgG4-RD腦炎的診斷，予以糖皮質激素治療后癥狀緩解。MRI顯示左側顳葉中部硬化(圖2)。

圖2 IgG4-RD腦炎MRI表現

4.7 IgG4-RD椎-基底動脈炎 累及椎-基底動脈的IgG4-RD同樣很少報道，2011年日本報道1例69歲男性患者[26]，突發言語混亂、肌肉無力，頭部MRI顯示右側小腦半球、延髓梗死，頭部CT顯示基底動脈延長擴張。后經組織學檢查確診為IgG4-RD椎-基底動脈炎。IgG4-RD椎-基底動脈炎好發出血及梗死，臨床癥狀與梗死或出血部位密切相關。

5 治 療

lgG4-RD累及神經系統罕見，暫無治療共識。糖皮質激素是治療該類疾病的一線用藥，有學者建議激素用量為0.5～1.0 mg/(kg·d)，治療2～4周，然后逐漸減量，維持3個月以上[27]。有研究表明，IgG4-RD停用激素后復發率高，在激素減量至≤10 mg/d時，繼續維持治療，可明顯減少復發率[28]。對激素無效者可聯合免疫抑制藥治療，近年研究表明，利妥昔單抗對激素抵抗者療效可靠。單純手術治療療效并不確定，若壓迫癥狀明顯且為孤立病變，可考慮手術治療。

綜上所述，IgG-RD是一類病因未明的自身免疫性疾病，最常累及肝胰膽器官，神經系統很少受累，一般同時累及多個臟器，早期糖皮質激素治療有效。及時認識并正確治療此病，有利于避免不必要的手術或錯誤的治療。