肺原發性鱗癌和腺癌淋巴結轉移預測模型構建

古鵬 楊志強 翟春波 胡德宏

Adachi等[1]發現肺癌系統性淋巴結切除術與肺癌選擇性淋巴結除術后5年生存率無明顯差異。而且選擇性淋巴結切除術具有手術時間短，術中出血量少的特點，在術后住院時間、術后復發率、術后3年和5年生存率方面相對于系統性淋巴結切除術相比較無明顯的差異[2]。因此近來選擇性淋巴結切除術被大量研究，但是對于到底是什么因素影響了淋巴結轉移以及哪幾組淋巴結更容易發生轉移等問題目前還不明確，本文研究的主要目的是探討淋巴結轉移的相關因素，通過建立數學模型預測患者的淋巴結轉移情況，從而為臨床手術提供更好的建議。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月-2017年5月濰坊市人民醫院肺部結節有手術指征且術前病理診斷明確或術中探查做冰凍病理切片證實為肺癌的患者98例。納入標準：病理類型為鱗癌和腺癌的患者；患者手術方式為單孔胸腔鏡下肺葉切除伴系統性淋巴結清掃術；患者術前均未行靶向藥物、化療藥物及放射性治療。排除標準：患者臨床資料不完善?；颊呔袉慰仔厍荤R下肺葉切除伴系統性淋巴結清掃術，其中鱗癌31例、腺癌67例中清掃的總體淋巴結數目為1 882枚，人均淋巴結數目（19.20±2.94）枚。本研究已通過濰坊市人民醫院倫理委員會審核，患者及家屬均簽署同意書。

1.2 方法 患者均行單孔胸腔鏡下肺葉切除伴系統性淋巴結清掃術，出院兩年內每隔3～6個月門診復查，2～5年每間隔半年復查1次，之后每年復查1次，復查方式主要為胸部CT或PET-CT（最新研究發現該項檢查可以相對準確的預測肺癌患者術后無病生存期[3]）。觀察疾病類型、腫瘤直徑、性別、年齡、吸煙情況、支氣管侵犯、脈管侵犯、胸膜侵犯與淋巴結轉移的關系，分析影響淋巴結轉移的危險因素，預測函數模型，分析預測結果。

1.3 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統計分析，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗；多因素分析用二分類Logistic回歸，模型系數檢驗用Wald檢驗，檢驗值α=0.05，模型價值衡量和實用性推斷應用ROC曲線[4]，在回歸模型上e取值為2.718。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 淋巴結轉移的相關因素分析 術中病理顯示淋巴結轉移陽性率34.69（34/98），淋巴結轉移陰性率65.31%（64/98）。有無脈管侵犯、胸膜侵犯者的淋巴結轉移陽性率比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；而疾病類型、腫瘤直徑、性別、年齡、有無支氣管侵犯、是否吸煙均與淋巴結轉移無關（P＞0.05）。見表1。

表1 淋巴結轉移的相關因素分析 例

2.2 肺癌淋巴結轉移預測模型 對相關變量進行logistic回歸分析得出，侵犯胸膜和侵犯脈管是肺癌淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 肺癌淋巴結轉移危險因素分析

2.3 肺原發性鱗癌和腺癌淋巴結轉移預測函數模型 根據以上結果可構建肺癌淋巴結轉移的預測模型Logit（P）=1/{1+exp[1.990-1.495×侵犯脈管（有vs無，無=0，有=1）-1.433×侵犯胸膜（有vs無，無=0，有=1）]}，模型的總體性檢驗結果中χ2=24.483，P=0.000，在檢驗水平以下，該模型有統計學意義。

2.4 模型預測結果 根據模型結果計算得出靈敏度50.0%，特異度92.2%，假陰性率50.0%，假陽性率7.8%，符合率77.6%，陽性預測值77.3%，陰性預測值77.6%；ROC曲線下面積為0.764（P=0.00），最佳截斷點為0.549。見表3和圖1。

表3 診斷資料結果四格表 例

圖1 淋巴結轉移概率ROC曲線圖

3 討論

3.1 肺原發性鱗癌和腺癌淋巴結轉移獨立危險因素 對于肺癌淋巴結轉移危險因素的研究中，Yu等[5]研究結果顯示在直徑小于2 cm肺癌患者中直徑在1～2 cm的肺癌患者比直徑小于1 cm的患者淋巴結轉移更容易發生轉移，術前影像學檢查發現硬化和部分硬化的小結節與肺癌淋巴結轉移有較強的相關性，非鱗非腺型的非小細胞肺癌更容易發生淋巴結轉移，胸膜侵犯和癌胚抗原水平高也預示著淋巴結轉移。在直徑大于5 cm的肺癌患者中，胸膜侵犯被認為是影響患者預后的獨立危險因素[6]。研究發現，單變量logistic回歸分析中顯示腫瘤直徑大于2.65 cm、腫瘤分化、侵犯胸膜、侵犯支氣管是淋巴結轉移的獨立預測因素，多變量分析結果顯示腫瘤直徑大于2.65cm、腫瘤分化、侵犯支氣管是肺癌淋巴結轉移的獨立危險因素，通過以上三種獨立危險因素進行建立肺癌淋巴結轉移預測模型，對于Ⅰ期非小細胞肺癌可以達到3%～44%的淋巴結陽性預測結果[7]。

Zang等[8]發現在T1aN0-2M0期非小細胞肺癌中腫瘤大小、腫瘤位置、腫瘤標志物異常等因素是淋巴結轉移的重要預測因素。中央型腺癌在腫瘤體積較小的情況下也較容易發生區域性淋巴結轉移[9]。許川等[10]發現結節大小＞2 cm、密度不均、胸膜皺縮、邊界不清、空泡征及消瘦和含既往腫瘤史等是淋巴結轉移的危險因素。陳克終等[11]發現年齡、腫瘤大小、位置、腫瘤的病理類型是N2淋巴結轉移的獨立危險因素。而且根據細胞病理類型不同在小于3 cm的腺癌中原位腺癌、微侵襲性腺癌、侵襲性腺癌和變異侵襲性腺癌之間具有明顯的統計學差異[12]。肺下葉的腺癌患者較容易發生隆突下淋巴結轉移，而且隨著腫瘤體積的增加可能性也隨之增加[13]。但是甄福喜等[14]認為腫瘤病理類型并不是肺癌淋巴結轉移的危險因素，而腫瘤分化程度是肺癌淋巴結轉移的相關因素。但是也有研究人員認為腫瘤病理與腫瘤位置與肺癌的淋巴結轉移無明顯相關性，而是與腫瘤的T分期有關，并且容易發生跳躍性轉移[15-16]。

由此可見對于肺癌淋巴結轉移的危險因素還沒有明確的定論，需要進一步的探索。在本研究中根據實際情況選取了年齡、性別、吸煙、腫瘤分型、侵犯胸膜、侵犯脈管、侵犯支氣管這幾項可能會影響肺癌淋巴結轉移的因素，經過單因素和多因素分析發現，只有侵犯胸膜和侵犯脈管是肺癌淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.05），并根據這兩種危險因素建立了相應的數學模型。

3.2 肺原發性鱗癌和腺癌淋巴結轉移數學模型的實用價值 周躍等[17]認為CT對縱隔淋巴結分期的靈敏度及特異性均較低，PET-CT檢查雖然對肺癌淋巴結轉移的預測價值較高，但是其費用昂貴，很難在現在的臨床應用中大規模應用。丁寧寧等[18]也認為通過CT檢查中淋巴結直徑來判斷是否為淋巴結轉移并非可靠標準。覃幫能等[19]提出術前CT診斷與術后病理診斷TNM分期一致性較高。本研究認為根據淋巴結直徑再結合肺部原發腫瘤組織中有胸膜征和腫瘤組織內有血管影，基本上可以考慮該淋巴結為陽性淋巴結，因此可以說該方法可以進一步提高術前TNM分期準確性。

近年非小細胞肺癌淋巴結預測模型成為術前輔助診斷的重要輔助手段[20-22]。根據本研究建立的模型可以得出原始數據中不同個體中肺癌發生淋巴結轉移的概率，以預測結果與病理檢驗結果做比較判斷該模型的預測效果，做ROC曲線圖，由圖可見ROC曲線下面積為0.764，P=0.00，因此該曲線預測價值有統計學意義，且具有中等效果的預測價值。利用該模型，根據Youden指數可以確定最佳截斷點為0.549，在34例淋巴結轉移陽性的患者中模型得分大于0.549的患者有17例（50.0%）病理結果為陽性的患者可被準確預測為陽性（真陽性率），也可以說敏感度為50%，另有模型中有17例（50.0%）病理結果為陽性的患者模型值小于0.549的患者被錯誤的認定為陰性（假陰性率），但是在淋巴結陰性的64例患者中，模型值小于0.549的患者中59例（92.2%）淋巴結病理結果為陰性的患者可以被明確的診斷為淋巴結陰性（真陰性率），也可以說特異度為92.2%，只有5例（7.8%）病理結果為陰性的患者被錯誤的認定為陽性（假陽性率）。在模型最佳截斷點處模型的靈敏度和特異度都是最高的，以該點為界值點，對患者進行預測，符合率77.6%，陽性預測值77.3%，陰性預測值77.6%。

該模型在肺癌患者個體中的應用，可根據患者個人情況評估淋巴結轉移的情況，在既無胸膜侵犯，也誤脈管侵犯的患者有17.5%的可能性發生淋巴結轉移，82.5%的可能不發生淋巴結的轉移。肺癌患者中只有脈管侵犯，沒有胸膜侵犯的患者有45.0%的可能發生淋巴結轉移，55.0%的可能不發生淋巴結轉移。肺癌患者中只有胸膜侵犯，沒有脈管侵犯的患者有36.4%的可能性發生淋巴結轉移，63.6%的可能性不發生淋巴結轉移。既有脈管侵犯又有胸膜侵犯的患者中有67.5%的可能性發生淋巴結轉移，32.5%的可能性不發生淋巴結轉移。

綜上所述，肺原發性鱗癌和腺癌淋巴結轉移預測模型簡單實用，臨床可行性強，但該模型是根據已有數據建立，尚需另一數據庫進行驗證，值得臨床推廣和完善。