難治性類風濕關節炎臨床特點分析

徐艷 臧銀善 于哲 高玲

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統性疾病，該病以慢性、進行性關節侵蝕性和破壞為主要表現，目前多種慢作用抗風濕藥物和生物制劑已不斷應用于治療RA，并取得了較好的療效[1]，但仍有部分患者經兩種或兩種以上改善病情藥物（DMARD）聯合治療6個月以上甚至使用生物制劑病情活動仍未控制，此類患者通常稱為難治性類風濕關節炎（refractory rheumatoid arthritis，RRA）[2]。許多研究表明如果能早期準確預測和改善RRA的易患因素，對防止其向難治類型發展有非常重要的意義[3]。本研究回顧分析本科2015年11月-2018年1月住院的RA患者110例，其中40例為對藥物敏感臨床治療效果較好的患者為非難治組，另外70例為RRA組，對其臨床特點進行分析統計，從而尋找難治性原因，進行早期干預，更好的指導臨床治療。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年11月-2018年1月本院110例RA患者的臨床資料，其中男30例，女80例；對藥物敏感臨床治療效果較好的患者40例為非難治組，另外70例為RRA組。納入標準：均符合1987年美國風濕病學會的診斷標準；RRA患者為確診RA患者經非甾體類消炎藥和氨甲蝶呤或來氟米特等DMARD藥物為基礎治療藥物規律治療6個月以上，病情仍處于活動狀態（定義為治療后關節壓痛數和腫脹數改善≤50%），不能正常學習或工作，自理生活困難；未使用生物制劑及激素；病情活動明顯控制。排除標準：有嚴重器官衰竭、感染以及腫瘤患者。本研究已經院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 收集兩組患者的臨床和實驗室資料進行對比以了解兩組間差別，其中實驗室資料均由本院檢測，包括性別、年齡、病程、DMARD藥及時使用情況（半年內進行正規治療，積極使用DMARD藥物）、大關節受累比例（一般包括膝關節、髖關節、肩關節等）；血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）、類風濕因子（RF）、抗核抗體（ANA抗體）、抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）；采用28個關節計數法（DAS28）評價RA疾病活動度（使用ESR計算的記為DAS28-ESR，使用CRP計算的記為DAS28-CRP），對包括雙手近端指間關節（PIP）1～5、掌指關節、雙腕、雙肘、雙肩、雙膝關節等關節的腫脹進行評估（評估標準：0=無腫脹；1=腫脹，但可見骨性標志；2=腫脹，看不見骨性標志或有積液）。

1.3 統計學處理 使用SPSS 11.5軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組性別、年齡、病程、大關節受累比例、DMARD藥是否及時使用比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1；治療前后，RRA組DAS28評分、ESR、CRP、PLT、RF均高于非難治組，Hb低于非難治組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），但兩組CCP、ANA陽性率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2～4；治療后，RRA 組 ESR、CRP、PLT、Hb、RF下降率均低于非難治組低（P＜0.05），兩組CCP下降率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組治療前后的DAS28評分比較[分，（±s）]

表2 兩組治療前后的DAS28評分比較[分，（±s）]

治療前 治療后 治療前 治療后RRA 組（n=70） 6.49±1.98 6.39±1.78 5.38±1.53 5.29±1.44非難治組（n=40） 4.19±0.98 3.21±0.98 3.28±0.85 2.95±0.85 t值 8.131 12.082 9.253 10.716 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 DAS28-ESR DAS28-CRP

表3 兩組治療前實驗指標比較

表4 兩組治療6個月后實驗指標比較（±s）

表4 兩組治療6個月后實驗指標比較（±s）

組別 ESR（mm/h）CRP（mg/L）Hb（×109/L）RF（IU/mL）PLT（g/L）抗CCP抗體（AU/mL）RRA 組（n=70） 70.23±10.30 31.23±4.35 435.57±8.36 105.32±25.36 516.56±78.36 456.35±65.38非難治組（n=40） 20.12±6.45 6.58±2.32 179.32±36.35 122.56±15.65 126.45±23.35 432.12±56.59 t值 31.345 38.739 43.926 -4.406 38.751 1.961 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.052

表5 兩組治療后各項指標變化率比較[%，（±s）]

表5 兩組治療后各項指標變化率比較[%，（±s）]

組別 ESR CRP PLT Hb RF 抗CCP抗體RRA 組（n=70） -2.7±1.3 2.89±0.65 1.41±0.97 1.94±0.57 0.57±0.13 0.15±0.09非難治組（n=40） 43.31±10.65 36.24±11.45 3.72±0.94 3.38±0.76 2.31±0.95 0.16±0.09 t值 -25.701 -18.712 -12.149 -10.425 -11.522 -0.403 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.688

3 討論

RA屬于復雜性全身性自身免疫性疾病，國內外暫無根治方法，部分患者經過恰當的治療后可獲得疾病的完全緩解，雖然不斷有新的生物制劑上市，目前國內達標率仍很低，故許多患者反復發作遷延不愈最終變為殘疾而喪失勞動能力給家庭和社會帶來沉重的負擔；在我國因為對RA的早期認識不足，臨床上RRA患者極為常見，因此了解該疾病的難治性因素，對改善該病的預后以及減少致殘均有重要的臨床意義。近年來，國內外關于如何治療RRA方面的研究較多[4-5]，而對難治性因素研究較少，研究發現，RRA與多種因素有關，包括：性別、受累關節數、關節腫脹程度、病程、全身癥狀明顯、合并并發癥、以及多種化驗指標持續增高等[6]。

3.1 RRA和病程、性別、大關節是否受累、DMARD藥物使用的關系 首先從性別上講，我國RF患病率為0.32%～0.36%[7]，女性比男性發病率高2～3倍，但是，目前國內外針對不同性別RA患者臨床特點差異的報道相對較少，本研究結果顯示，雖男性患者較少，但RRA組男性患者多于非難治組（P＜0.05）。目前有部分研究報道男性患者似乎更容易并發心血管疾病，同時心血管受累問題及間質性肺炎問題也較為突出，而且病情也相對較重[8]。有研究指出男性患者病情較重可能和吸煙等因素有關，而且吸煙者比非吸煙者更容易經歷較多的疼痛和疲勞、更高的疾病活動、更嚴重的關節破壞和更低的健康相關生活質量[9]。故臨床上遇到男性患者若有吸煙史的應首先囑其戒煙，同時更需要更積極的治療。其次疾病的病程，本研究發現，RRA組病程長于非難治組，DMARD藥物及時使用率低于非難治組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），這也提醒臨床醫師早期診斷盡早治療的重要性。這一點對于我國的現狀更為重要，臨床中遇到大量的晚期RA致殘患者治療效果極差。本研究發現，RRA組大關節受累比例多于非難治組（P＜0.05），大關節受累一般包括膝關節、髖關節、肩關節等，本研究發現其中膝關節受累最多、其次為髖關節，較少見的為肩關節等其他大關節，說明大關節受累也是不良因素之一，而且膝關節、髖關節受累患者致殘率也明顯升高，這也提示大關節受累時治療要更積極，同時在臨床中發現許多患者未堅持長期服用藥而延誤治療時機，造成殘疾。

3.2 RRA和各項實驗室檢查指標之間的關系 CRP和ESR均為急性期反應物，是對于評價RA活動較為敏感的指標，然而多數研究顯示RA患者中CRP增高較少，臨床中也發現ESR比CRP有時更為敏感[10]。而對于RRA患者往往有ESR、CRP值均較高，治療后下降緩慢甚至無明顯下降，故表明ESR、CRP下降越明顯，療效越好，同時也表明ESR和CRP可作為RA療效的參考指標，且ESR具有更大的參考價值，這與Dougados等[11]研究一致。本研究結果顯示，RRA組治療前后ESR、CRP水平均高于非難治組（P＜0.05）。

臨床上根據RA貧血產生的原因，將RA貧血主要分為：缺鐵性貧血、慢性病性貧血、治療相關性貧血（包括長期非甾體抗炎藥及激素的使用所導致的消化道出血所致的貧血）等，其中慢性病貧血是臨床最常見的（＞60%）[12]，該貧血的原因主要由于許多炎性細胞因子（包括TNF-α）參與RA的發病機制，同時也參與炎癥性貧血的發生[13]。RA疾病病情活動時，有許多炎癥因子導致鐵代謝異常從而骨髓造血抑制等，尤其是鐵調素，通過調節鐵的吸收及釋放，在慢性病性貧血中起重要的作用，本研究主要針對的是慢性病性貧血，故首先要排除患者的缺鐵性貧血及治療相關性貧血。本研究發現RRA組治療前后的Hb均低于非難治組（P＜0.05），而且Smolen等[14]研究也提示隨RA疾病活動度的增加，貧血進也會行性加重，與本研究結果一致。同時許多研究表明通過抑制IL-6等炎癥因子可改善RA患者Hb水平、鐵調素的生產、提高鐵的生物利用度[15]，這也進一步表明炎癥因子參與了貧血的發生，控制疾病的活動是治療RA導致貧血的主要手段，同時臨床中發現控制疾病活動的同時可以適當小劑量補充鐵劑更有利于貧血的改善。

眾所周知，PLT在血栓與止血中的作用，同時關于PLT與炎癥的關系也越來越被更多的人研究。RA是復雜的慢性炎癥性疾病，常伴有PLT的明顯升高，本研究發現RRA組治療前PLT均高于非難治組（P＜0.05）（臨床中發現一般很少高于600），治療后隨著病情的緩解，PLT數也明顯下降，但仍高于非難治組（P＜0.05）。資料顯示，干細胞因子、血小板生成素、IL-6、前炎性細胞因子、IL-1、TNF-α等可能在RA反應性血小板增多的機制中發揮作用，上述炎癥因子對巨核細胞生成有直接調節作用[16]，PLT過度激活可導致血管炎癥、動脈粥樣硬化斑塊不穩定斑塊破裂；血小板活化已被證明是RA患者心血管疾病加重的重要因素[17]，故在臨床中對于高PLT的老年RA患者要警惕其心血管疾病的風險。抗CCP抗體是目前診斷RA的一項重要血清學指標，臨床上在診斷RA中有較高的特異性，部分學者研究表明，抗CCP抗體的滴度與RA病情的嚴重程度和骨侵蝕的危險程度均有顯著的相關性[18]，而本研究發現，兩組治療前后抗CCP抗體水平比較差異均無統計學意義（P＞0.05），至于是否和骨侵蝕程度相關，可能本研究持續時間較短，還有待繼續觀察。RF作為最早發現的診斷RA的指標，敏感性高，但特異性相對較差，而且其對于其是否和疾病活動及嚴重程度相關一直備受爭議，本研究發現，RRA組治療前后RF水平、DAS28評分均高于非難治組（P＜0.05），提示RF可以反映RA的疾病活動性，而且高滴度RF的RA患者更難以緩解，故本研究認為對判斷預后有重要價值，這與文獻[19]報道一致。同時有研究表明RF陽性患者容易合并關節外癥狀，如血管炎、間質肺等[20]，本研究也發現部分高滴度的RA患者，血管炎發病率較高。

ANA是診斷結締組織的重要抗體，研究表明，ANA在RA患者中的陽性檢出率一般為2%～40%[11]。本研究發現，RRA組ANA陽性率為30%，非難治組為15%，與文獻報到陽性率基本一致，但同時也發現雖RRA組ANA陽性率高于非難治組，但比較差異無統計學意義（P＞0.05）。當然本研究病例數較少，還有待大樣本進一步驗證，同時本研究也發現ANA陽性的患者也更容易繼發干燥綜合征。

綜上所述，RRF和性別、病程長短、ESR、RF、Hb、PLT及有無大關節受累等多種因素均密切相關。當然以上所述指標并非都是孤立的，各因素之間常相互影響，可能有協同或疊加作用，共同影響著RA的預后，故臨床醫師診療中不可忽視這些非獨立因素的影響，當發現患者存在上述不良因素時，需要進行認真細致的評估，甚至需要更要積極的治療，必要時進行聯合應用慢作用風濕藥或盡早地使用生物制劑，以盡早達標，改善患者的預后。