血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平與老年冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后遠(yuǎn)期死亡率的關(guān)系

王樂，周玉杰，叢洪良，胡越成，張敬霞，張迎怡

方法：選取2012-01至2013-01在北京安貞醫(yī)院接受PCI的老年冠心病患者1 674例。根據(jù)血清GGT水平按三分位法將患者分為三組：GGT ＜20 U/L組（n=570），20～36 U/L組（n=549），＞36 U/L組（n=555）。比較三組患者3年隨訪期內(nèi)死亡率。

結(jié)果：隨訪期內(nèi)共有146例患者死亡。GGT ＜20 U/L組、20～36 U/L組和＞36 U/L組的全因死亡率分別為5.3%、8.6%和12.4%（P=0.000）；心原性死亡率分別為2.5%、4.2%和4.5%（P=0.146）；非心原性死亡率分別為：2.8%、4.4%和7.9%（P=0.000）。校正混淆因素后，GGT 20～36 U/L組和＞36 U/L組全因死亡風(fēng)險分別是＜20 U/L組的1.719倍（95%CI：1.086～2.721，P=0.021）和 2.508倍（95%CI：1.627～3.865，P=0.000）。GGT 20～36 U/L組和＞36 U/L組非心原性死亡風(fēng)險分別是 ＜20 U/L 組的 1.587 倍（95%CI：0.842～2.991，P=0.153）和 2.828倍（95%CI：1.588～5.035，P=0.000）。多因素Cox回歸分析顯示：LogGGT是老年冠心病患者PCI術(shù)后3年全因死亡（HR=4.707，95%CI：2.427～9.126，P=0.000）和非心原性死亡（HR=18.901，95%CI：7.730～46.214，P=0.000）的獨立預(yù)測因素。

結(jié)論： PCI術(shù)前血清GGT水平升高的老年冠心病患者，PCI術(shù)后遠(yuǎn)期全因死亡和非心原性死亡風(fēng)險增高。

隨著人口老年化和冠心病發(fā)病率不斷升高，接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的老年冠心病患者逐年增加。相關(guān)研究已經(jīng)證實，老年冠心病患者接受PCI的有效性和安全性[1-2]。然而，與中青年P(guān)CI患者相比，老年P(guān)CI患者發(fā)生并發(fā)癥和死亡的風(fēng)險更高[3]。因此，如何正確識別老年P(guān)CI患者的預(yù)后不良，并及早給予強化治療和密切臨床隨訪,對改善患者預(yù)后具有重要意義。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）是反映體內(nèi)氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)，主要作為肝膽疾病和酗酒的標(biāo)志。近年研究表明，GGT是心血管疾病發(fā)生的獨立預(yù)測因素，血清GGT水平能夠預(yù)測冠心病患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險[4]。然而，評估血清GGT水平對老年患者預(yù)后影響的相關(guān)研究較少，結(jié)論也不一致[5-8]。血清GGT水平與老年P(guān)CI患者遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險是否存在相關(guān)性，目前尚缺乏針對中國人群的臨床研究數(shù)據(jù)。因此，本研究的目的是通過觀察老年P(guān)CI患者術(shù)前血清GGT水平與遠(yuǎn)期死亡關(guān)系，揭示GGT對老年P(guān)CI患者預(yù)后的評估價值。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2012-01至2013-01在北京安貞醫(yī)院成功接受PCI的老年（≥65歲）冠心病患者1 674例，男性948例，女性726例，年齡65～88（70.9±4.2）歲。根據(jù)GGT水平按三分位法將患者分為三組：GGT ＜20 U/L 組（n=570），20～36 U/L組（n=549），＞36 U/L組（n=555）。比較三組3年隨訪期內(nèi)死亡率。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡≥65歲；（2）患者在介入術(shù)前接受GGT測定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種急慢性感染、惡性疾病、肝臟疾病、長期酗酒和心原性休克患者；（2）臨床資料或冠狀動脈造影資料不全者；（3）隨訪過程中失訪的患者。

資料收集：記錄患者性別、年齡、體重指數(shù)和吸煙情況；是否合并高血壓、高脂血癥和糖尿病；是否有陳舊性心肌梗死史、PCI史和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）史；記錄患者的臨床診斷，血清GGT、空腹血糖、血肌酐和C反應(yīng)蛋白水平；記錄冠狀動脈造影情況。

隨訪及研究終點：隨訪包括心內(nèi)科住院、心內(nèi)科門診隨訪和電話隨訪。隨訪最后截止到2016-01，平均隨訪36個月。隨訪內(nèi)容包括研究終點及其發(fā)生的時間。研究終點包括：全因死亡、心原性死亡、非心原性死亡、非致死性心肌梗死、卒中和再次血運重建以及主要不良心腦血管事件（MACCE，包括：心原性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中及再次血運重建的聯(lián)合終點）。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料先進(jìn)行正態(tài)性（Kolmogorov-Smirnov）檢驗，正態(tài)分布的計量資料以 ±s表示，三組間的比較采用單因素方差分析。非正態(tài)分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。本研究中血清GGT水平不符合正態(tài)分布，以10為底數(shù)正態(tài)轉(zhuǎn)換后進(jìn)入計算。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗，若任意頻數(shù)＜5，則采用Fisher精確檢驗。采用多因素Cox分析評估死亡的預(yù)測因素。采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同血清GGT水平三組患者臨床特點比較（表1）

GGT ＜20 U/L組、20～36 U/L 組和＞36 U/L組患者比較，年齡、女性患者所占比例、體重指數(shù)、吸煙及合并高脂血癥和糖尿病患者所占比例、陳舊性心肌梗死的發(fā)生率、冠狀動脈病變血管數(shù)及合并多支血管病變比例、血清C反應(yīng)蛋白、血肌酐和空腹血糖水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。患者PCI史、CABG史、左心室射血分?jǐn)?shù)及臨床表現(xiàn)，三組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1 不同血清GGT水平三組患者臨床特點比較

2.2 不同血清GGT水平三組患者介入術(shù)后3年主要不良事件的比較（表2）

GGT ＜20 U/L 組、20～36 U/L 組和＞36 U/L組患者比較，老年冠心病患者PCI術(shù)后3年的全因死亡率和非心原性死亡率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均=0.000）。3組心原性死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、再次血運重建和MACCE的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 老年冠心病患者介入術(shù)后3年死亡的Cox回歸分析（表3）

未調(diào)整的Cox回歸分析顯示，GGT 20～36 U/L組和＞36 U/L組 全因死亡風(fēng)險分別是＜20 U/L組的1.651倍（95%CI:1.044～2.610，P=0.032） 和 2.486 倍（95%CI:1.620～3.817，P=0.000）。GGT 20～36 U/L 組 和 ＞36 U/L組非心原性死亡風(fēng)險分別是＜20 U/L組的1.581倍（95%CI: 0.840～2.977，P=0.156）和2.976倍（95%CI:1.680～5.275，P=0.000）。隨著血清 GGT水平升高，全因死亡率和非心原性死亡率均呈線性升高趨勢（Ptrend均 =0.000）。

校正年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、陳舊性心肌梗死、CABG史、PCI史、急性冠狀動脈綜合征、左心室射血分?jǐn)?shù)、體重指數(shù)、血肌酐、空腹血糖、C反應(yīng)蛋白等因素后，Cox回歸分析顯示，GGT 20～36 U/L組和＞36 U/L組全因死亡風(fēng)險分別是＜20 U/L組的1.719倍（95%CI: 1.086～2.721，P=0.021）和2.508倍（95%CI:1.627～3.865，P=0.000）。GGT 20～36 U/L 組 和 ＞36 U/L組非心原性死亡風(fēng)險分別是＜20 U/L組的1.587倍（95%CI: 0.842～2.991，P=0.153）和2.828倍（95%CI:1.588～5.035，P=0.000）。隨著血清 GGT 水平的升高，全因死亡率（Ptrend=0.000）和非心原性死亡率（Ptrend=0.001）均呈線性升高趨勢。

表2 不同血清GGT水平三組患者介入術(shù)后3年主要不良事件的比較[例(%)]

表3 老年冠心病患者介入術(shù)后3年死亡的Cox回歸分析

2.4 老年冠心病患者介入術(shù)后3年死亡的多因素Cox回歸分析（表4）

多因素Cox回歸分析顯示：LogGGT、年齡、高血壓和左心室射血分?jǐn)?shù)是全因死亡的獨立預(yù)測因素（P均＜0.01），LogGGT、年齡、高血壓和吸煙是非心原性死亡的獨立預(yù)測因素（P均＜0.05）。

表4 老年冠心病患者介入術(shù)后3年死亡的多因素Cox回歸分析

3 討論

流行病學(xué)研究表明，血清GGT水平能預(yù)測普通人群和冠心病患者的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險。但是，血清GGT對老年人群的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險的預(yù)測作用存在爭議。Lee等[5]對163 944 例成人進(jìn)行長達(dá)17年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，GGT是年輕人群心血管死亡的獨立預(yù)測因素，而對年齡≥70歲人群的心血管死亡風(fēng)險沒有預(yù)測作用。Ghouri等[6]進(jìn)行系統(tǒng)綜述后發(fā)現(xiàn)血清GGT與老年人群的心血管死亡風(fēng)險無關(guān)。而Koehler等[7]研究發(fā)現(xiàn)血清GGT水平與老年人群的遠(yuǎn)期全因死亡風(fēng)險呈正相關(guān)。Loomba等[8]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT是老年人群全因死亡、心血管死亡和肝臟疾病相關(guān)的死亡的獨立預(yù)測因素。盡管冠狀動脈血運重建治療可能會降低GGT對冠心病患者預(yù)后的預(yù)測價值[9]，本研究結(jié)果顯示，血清GGT水平仍能夠獨立預(yù)測老年冠心病患者介入術(shù)后3年全因死亡和非心原性死亡風(fēng)險。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著血清GGT水平升高，老年冠心病患者PCI術(shù)后死亡風(fēng)險升高。本研究中，隨著血清GGT水平增高，患者合并糖尿病、高血壓、肥胖、吸煙等心血管危險因素比例增高，合并陳舊性心肌梗死和腎功能損害比例增高，血清C反應(yīng)蛋白濃度也逐漸升高。這些危險因素、并存疾病和系統(tǒng)炎癥增加了患者術(shù)后的死亡風(fēng)險。同時，本研究提示，血清GGT水平升高，患者合并多支病變的比例增高。既往研究發(fā)現(xiàn)，GGT水平升高，非酒精性脂肪肝的發(fā)病風(fēng)險增高[10]，GGT能夠預(yù)測心力衰竭和心房顫動的發(fā)生[11-13]，GGT能夠增加室性心律失常和猝死的發(fā)生風(fēng)險[11,14]。此外，血清GGT水平是介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的標(biāo)志物[15]；GGT與直接PCI后的無復(fù)流以及急性心肌梗死患者介入術(shù)后對比劑腎病的發(fā)生密切相關(guān)[16,17]，從而進(jìn)一步增加患者術(shù)后心血管不良后果。研究表明，動脈粥樣硬化斑塊中存在活性的GGT，GGT可以通過氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)增加斑塊的不穩(wěn)定性，從而增加心血管事件[18]。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，血清GGT水平與老年冠心病PCI患者心原性死亡風(fēng)險無關(guān)。本研究中，發(fā)生心原性死亡患者數(shù)量少，會造成統(tǒng)計學(xué)效能不足，但是，其他因素可能會削弱GGT與心原性死亡的關(guān)系。首先，盡管目前已有研究證實血清GGT能夠預(yù)測老年人群的心原性死亡風(fēng)險，但既往大量研究表明，年輕人群血清GGT水平與心原性死亡相關(guān)性強于老年人群[4]。GGT與不同年齡人群心原性死亡風(fēng)險相關(guān)性可能不同。其次，現(xiàn)有證據(jù)表明，與年輕患者相比，老年患者能夠更多地從PCI中獲益。本研究中，所有患者均接受了PCI，血運重建治療可以通過抵消GGT對動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的影響而削弱GGT對心原性死亡的預(yù)測價值[9]。最后，與一般冠心病患者相比，PCI患者在介入術(shù)后通常會接受更加有效的他汀和抗血小板治療。這些藥物能夠通過穩(wěn)定斑塊、降低斑塊破裂造成血管急性閉塞的風(fēng)險，從而減少急性冠狀動脈事件和心原性死亡風(fēng)險。而且動物實驗表明，他汀類藥物能夠抑制E基因敲除大鼠主動脈粥樣斑塊內(nèi)GGT的表達(dá)[19]。

當(dāng)今的介入治療時代，患者介入術(shù)后發(fā)生的死亡近2/3是由非心原性原因所致，非心原性死亡已經(jīng)超過心原性死亡成為冠心病患者死亡的最主要的原因[20]，這與本研究結(jié)果相似，這也充分證明了冠心病二級預(yù)防的有效性。來自美國人群的調(diào)查研究表明，血清GGT升高與人群的全因死亡以及由肝臟疾病、癌癥、糖尿病造成的死亡相關(guān)，而與心原性死亡無關(guān)[21]。來自韓國的人群研究表明，調(diào)整肝臟疾病后，GGT仍能預(yù)測全因死亡和癌癥死亡風(fēng)險的增加[22]。近年的三項研究表明，GGT能夠獨立預(yù)測冠狀動脈造影證實的冠心病患者3年非心原性死亡風(fēng)險，并且這種關(guān)系獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素[23-25]。本研究發(fā)現(xiàn)，即使患者接受PCI，GGT仍能夠預(yù)測老年冠心病患者介入術(shù)后的非心原性死亡風(fēng)險。這充分反映了冠心病患者介入術(shù)后心原性死亡和非心原性死亡的當(dāng)今流行病學(xué)趨勢。

總之，對于老年冠心病患者，PCI術(shù)前血清GGT水平升高可以增加PCI術(shù)后長期的全因死亡和非心原性死亡風(fēng)險，GGT能夠為老年冠心病患者介入術(shù)后的預(yù)后判斷提供信息。