厄洛替尼治療晩期EGFR敏感突變肺腺癌對血管內皮功能及機體慢性炎癥反應的影響

劉 麗，楊 洋，張萬里，楊建英

四川省眉山市中醫醫院腫瘤科 (眉山 620010)

主題詞 肺腫瘤/治療 @表皮生長因子受體 鹽酸厄洛替尼 炎癥反應

肺部惡性腫瘤為目前全世界最為常見的惡性腫瘤，本病好發于中老年患者。肺腺癌細胞核特異性明顯，且具有較大變異性，加之其亞型分類及其復雜，故目前臨床針對肺腺癌亞型分類上多以2011年國際肺癌研究學會及美國胸科學會分類標準為依據，且治療上以以上標準指南進行[1]。近年多項基礎與臨床研究均提示肺腺癌患者體內表皮生長因子受體(Epi-dermal growth factor receptor, EGFR)的突變與肺腺癌治療敏感性、治療后患者預后等存在密切相關性[2]。厄洛替尼為EGFR小分子抑制劑，EGFR為肺癌患者的敏感性相關指標[3]。目前針對肺腺癌的亞型分類治療上尚無特殊干預，使用厄洛替尼者為目前相對較為有效的方法[4]。厄洛替尼是目前應用較為廣泛的靶向治療藥物，已經在臨床上得到廣泛應用，本研究主要探討厄洛替尼治療晩期EGFR敏感突變肺腺癌對血管內皮功能、血管再生及機體慢性炎癥反應的影響。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年1月至2017年11月本院收治晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者80例，所有入組者均通過病理組織活檢確診肺腺癌，并通過基因檢測提示存在EGFR基因表達陽性。入組前簽署入組同意書且申報醫院倫理委員會批準，按照患者經濟情況及患者自我意愿分為兩組(觀察組與對照組)，均為40例。觀察組：男30例，女10例，年齡45～70歲，平均(59.9±1.1)歲，肺腺癌確診時間：1～6月，平均(3.2±0.2)月，既往治療情況：手術治療者15例，化療者26例，放療者11例，生物治療者10例；對照組：男31例，女9例，年齡45～70歲，平均(59.8±1.1)歲，肺腺癌確診時間：1～6月，平均(3.3±0.2)月，既往治療情況：手術治療者14例，化療者27例，放療者10例，生物治療者11例，兩組性別、年齡、肺腺癌確診時間及既往治療情況等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對照組所有入組者均針對肺腺癌實施針對性治療，如化療、放療及中藥治療，并針對治療期間出血的不良反應行對癥支持處理，化療方面應用藥物為培美曲塞 ( 國藥準字H20060672 H20130646) 500 mg/m2，靜脈滴注15 min，間隔三周使用1次，順鉑(國藥準字H20045501)每次25 mg/m2，在治療周期中的1～3 d分別靜脈滴注，每間隔3周應用1次，觀察組單用厄洛替尼批準文號：H20120102)推薦使用劑量為150 mg/d，并建議在進食前1～2 h使用，最大劑量為450 mg。

3 觀察指標 對所有患者隨訪6個月，比較治療后兩組血管內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)水平變化，治療后兩組炎癥：白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏-C反應蛋白(hs-CRP)等水平變化，治療后兩組氧化因子：超氧化物歧化酶(SOD)、谷光甘肽過氧化物酶(GSH-px)和丙二醛(MDA)水平變化，治療后兩組應激因子：皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素三種應激因子水平變化。

4 評定標準 血管內皮功能監測主要包括：ET-1,(43.50～58.38 ng/L，放射免疫法)，NO(<20 μmol/L，酶聯免疫吸附法)；炎性因子檢測主要包括：TNF-α(1～10 ng/ml，酶聯免疫吸附法)、IL-6(67.37～150.33ng/L，酶聯免疫吸附法)、hs-CRP(10 mg/L，酶聯免疫吸附法)；氧化因子檢測主要包括：MDA(3.52～4.78 nmol/ml，酶聯免疫吸附法)、SOD(242～620U/L，酶聯免疫吸附法)、GSH -px(26～34 U/L，酶聯免疫吸附法)；應激影子檢測包括：血清皮質醇(80～550 nmol/L，酶聯免疫吸附法)、腎上腺素(<480 pmol/L，酶聯免疫吸附法)、去甲腎上腺素(615～3240 pmol/L，酶聯免疫吸附法)。

結 果

1 治療后兩組ET-1及NO水平比較 治療后，觀察組ET-1水平低于對照組(P<0.05)，NO水平高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 治療后兩組ET-1及NO水平比較

2 治療后兩組炎癥因子變化 治療后，觀察組炎性相關因子如：IL-6、TNF-α及hs-CRP等水平均顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 治療后兩組炎癥因子變化

3 治療后兩組氧化因子情況 治療后，觀察組SOD和GSH-px兩種氧化因子水平大于對照組(P<0.05)，MDA水平小于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 治療后兩組氧化因子情況

4 治療后兩組應激因子情況 治療后，觀察組皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素三種應激因子水平均明顯小于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 手術開始時兩組應激相關激素水平比較(pmol/L)

討 論

肺癌是目前世界上發病率最高的惡性腫瘤之一，其中肺腺癌是最為常見的病理類型[5]。近10年來一直居于惡性腫瘤所致死亡率的前三位。目前臨床針對晚期肺癌晚期，多建議使用鉑類為基礎的雙藥聯合化療藥物治療，但其有效率僅30%，患者5年生存率不足5%，治療后中位生存時間多在10個月以內[6]。對于使用含鉑類藥物治療后敏感性降低的肺腺癌患者，加大藥量以及延遲治療時間，只會增加患者治療不良反應，而加速化療藥物進入平臺期，卻不能延遲患者生存時間，提高患者生存質量[7]。小分子靶向藥物作為目前對于化療欠敏感者的新型藥物，其中常用的有吉非替尼、厄洛替尼等，其給晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者的治療帶來的一線希望[8]。

本研究觀入組患者均為晚期EGFR敏感突變的肺腺癌患者，對照組實施肺癌常規治療，并使用培美曲塞聯合順鉑化療，觀察組則單用厄洛替尼治療，針對晚期EGFR敏感突變的肺腺癌患者治療后兩組ET-1及NO水平比較發現，治療后，觀察組ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組。證明針對晩期EGFR敏感突變的肺腺癌患者使用厄洛替尼治療，能有效的改善患者血管內皮功能。同時針對治療后兩組炎癥因子變化發現，治療后，觀察組炎性相關因子如：IL-6、TNF-α及hs-CRP等水平均顯著低于對照組。證實針對晩期EGFR敏感突變的肺腺癌患者使用厄洛替尼治療，可顯著降低肺腺癌患者體內炎癥因子水平。另外治療后兩組氧化因子情況發現，治療后，觀察組SOD和GSH-px兩種氧化因子水平大于對照組，MDA水平小于對照組。提示針對晩期EGFR敏感突變的肺腺癌患者使用厄洛替尼治療，可顯著改善患者抗氧化能力，降低對機體損傷。最后針對治療后兩組應激因子情況發現，治療后，觀察組皮質醇、腎上腺素和去甲腎上腺素三種應激因子水平均明顯小于對照組。證實針對晩期EGFR敏感突變的肺腺癌患者使用厄洛替尼治療，還能有效降低肺腺癌患者機體應激反應。

厄洛替尼為目前治療肺腺癌最有效的藥物治療方法之一，屬于常用的三種表皮生長因子受體小分子酪氨酸激酶抑制劑[9]，其可與ATP進行競爭性抑制酪氨酸激酶受體，進而組織該信號通路的傳導，到達抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的臨床效果[10]。但基礎研究證明其與EGFR基因的敏感性位點突變情況有相關性，提高該基因敏感性突變者其臨床療效相對理想，而針對野生型者其治療效果則有限。而且厄洛替尼還能有效的透過血腦屏障，從而提高腦脊液中藥物濃度，繼而針對肺腺癌腦轉移的治療效果[11]。

綜上所述，厄洛替尼治療晚期EGFR敏感突變肺腺癌，能顯著改善患者血管內皮功能，降低機體炎癥反應及應激反應，提高機體抗氧化能力，改善患者預后。