重組人干擾素α-1b聯合更昔洛韋治療小兒傳染性單核細胞增生癥療效及對患兒免疫力影響分析

馬忠玉,孫 莉,張曉軍

1.陜西省漢中市人民醫院兒科(漢中723000)，2.陜西省漢中市婦幼保健所兒保科 (漢中723000)

主題詞 傳染性單核細胞增多癥/藥物療法 @重組人干擾素 更昔洛韋 免疫力

傳染性單核細胞增多癥(Infectious mononucleosis，IM)屬于兒科常見的傳染性感染類疾病，可通過親密接觸、唾液或飛沫等途徑傳播。患兒主要臨床癥狀體征表現為發熱、乏力、咽痛、淋巴結及扁桃體腫大、肝脾腫大皮疹等[1]。可對患兒呼吸、泌尿及消化系統等造成損傷，嚴重威脅患兒及其周圍人群的身心健康[2]。因此，及時高效的控制病癥、預防各類并發癥成為治療IM的關鍵。目前，臨床常用諸如更昔洛韋、阿昔洛韋等核苷類似物進行抗病毒及對癥治療，但效果不甚理想。高穎等研究提出，諸如EB病毒、支原體感染所引發的機體損傷多為免疫反應導致[3]；李瑞提出，兒童IM存在免疫功能障礙及免疫調節紊亂現象[4]。干擾素α-1b不僅抗病毒功效顯著，同時具有良好的免疫調節作用[5-6]。因此本研究嘗試采用重組人干擾素α-1b(IFNα-1b)與更昔洛韋聯合治療IM患兒，對患兒的療效及機體免疫功能變化進行觀察，以期為小兒IM治療提供更為高效的治療方案。

資料與方法

1 一般資料 選擇2014年1月至2017年6月間入院接受診治的IM患兒84例作為研究對象，并將采用隨機抽簽法將入選者分為兩組，其中對照組42例中男24例、女18例；年齡7～14歲，平均(11.382.25)歲；病程1～6 d，平均(4.21±1.44) d；咽痛30例、淋巴結腫大34例、肝大22例、脾大19例、高熱23例；EB病毒-DNA(6.33±2.62)×104copies/L。試驗組42例中男27例、女15例；年齡7～13歲，平均(11.432.17)歲；病程2～6 d，平均(4.07±1.55)d；咽痛33例、淋巴結腫大32例、肝大21例、脾大20例、高熱21例；EB病毒-DNA(6.41±2.48)×104copies/L。兩組患者性別比、年齡、病程、臨床癥狀體征、EB病毒-DNA復制率等基礎資料間差異不顯著(P>0.05)，可行組間對比研究。納入標準：入選患兒均符合《兒童EB病毒傳染性單核細胞增多癥臨床特征及診斷標準》中的IM診斷標準[7]；年齡7～14歲；近1個月內未使用干擾素α-1b者；無藥物過敏史者；意識清晰可配合治療者。排除標準：嚴重肝腎功能不全者；合并細菌性感染者；長期服用免疫抑制劑；不愿參與此項研究者。

2 治療方案 入選患兒均接受常規的退熱(高熱者酌情補液)、抗感染、保肝、臥床休息等對癥治療。此基礎上對照組靜脈滴注更昔洛韋注射液(批準文號：國藥準字H20051938)，劑量為5 mg/(kg·次)，2次/d，滴注時間大于1 h，持續用藥7 d；試驗組則采用更昔洛韋聯合IFNα-1b，其中更昔洛韋用法及劑量同對照組，IFNα-1b(批準文號：國藥準字S10970070)采用霧化吸入法給藥：將用藥劑量的IFNα-1b注射液加入2 ml 生理鹽水中，氧氣驅動霧化吸入，15 min，劑量2-4 μg/(kg·次)，2次/d，持續用藥5 d。

3 觀察指標 ①在治療3 d、7 d時分別采用熒光定量PCR法檢測兩組EBV-DNA水平，統計其EBV-DNA轉陰率；②采用全自動生化儀對兩組治療前后肝功能指標[總蛋白、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(GOT)]進行測定；③采用流失細胞儀測定兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+)。

4 療效評價 參照文獻報道[8]IM療效評價標準對兩組患兒臨床治療效果進行評估。痊愈：發熱、皮疹等臨床癥狀體征完全消失，血象、肝功能等實驗室指標恢復正常，后續隨訪4周未出現復發；好轉：發熱、皮疹等臨床癥狀體征基本消失，血象、肝功能等實驗室指標有所好轉；無效：發熱、皮疹等臨床癥狀體征未見好轉，甚至出現惡化趨勢，實驗室血象、肝功能指標無變化。

結 果

1 兩組療效比較 經治療試驗組痊愈患者為23例、好轉17例、無效2例，臨床痊愈率54.76%，總有效率為95.24%；而對照組臨床療效分別為10例、24例、8例，臨床痊愈率為23.81%，總有效率為80.95%；兩組臨床痊愈率及總有效間差異存在統計學意義(P<0.05)。

2 兩組EBV-DNA轉陰率比較 試驗組治療3 d EBV-DNA轉陰率為52.50%(21/42)、7 d轉陰率為95.24%(40/42)；對照組3d EBV-DNA轉陰率僅為38.10%(16/42)、7 d為69.05%(29/42)。兩組治療3 d EBV-DNA轉陰率間差異無統計學意義(P>0.05)；而7 d時試驗組轉陰率明顯高于對照組(P<0.05)。

3 兩組肝功能恢復情況比較 見表1。治療前，兩組肝功能指標總蛋白含量及ALT、GOT表達水平間差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組3項肝功能指標含量(水平)均明顯下降(P<0.05)，且試驗組各指標含量(水平)下降更明顯(P<0.05)。

表1 兩組肝功能改善情況比較

注：同組治療前后比，*P<0.05；對照組與觀察組比，#P<0.05

4 兩組T淋巴細胞亞群水平改善情況比較 見表2。治療前，兩組T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+含量及CD4+/CD8+間差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組T淋巴細胞亞群CD3+及CD8+含量明顯下降(P<0.05)，CD4+含量及CD4+/CD8+值均明顯上升(P<0.05)，且試驗組CD4+含量、CD4+/CD8+值升高及CD3+下降更明顯，但CD8+含量下降顯著少于對照組(P<0.05)。

表2 兩組T淋巴細胞亞群水平改善情況比較(%)

注：同組治療前后比，*P<0.05；對照組與觀察組比，#P<0.05

討 論

傳染性單核細胞增多癥(IM)主要由EB病毒干擾導致的傳染性疾病，學齡前及學齡期兒童屬于IM高發群體，患兒主要病理特征為淋巴網狀組織的增生，可引發多器官功能衰竭，嚴重危及其生命安全。然而IM發病年齡存在明顯地域差異性，國外報道顯示，多數患兒感染EBV后無明顯臨床癥狀，尤其是學齡前兒童中，多表現為隱匿性或輕度發病，但在學齡期兒童、青春期及青年群體中約50% EBV均表現為IM[9]；而我國則主要為學齡前及學齡期兒童[10]。朱未未等研究顯示，IM患兒某些癥狀體征與年齡存在相關性[11]；姚艷青同樣指出，不同年齡段患兒發熱病程、脾臟增大及肝功能損傷程度、白細胞升高等癥狀體征間存在明顯差異，且隨著年齡越大，發熱病程越長，脾臟增大及肝功能損傷程度越明顯，但白細胞升高水平反降低。因此本研究選擇7～14歲的學齡期兒童作為研究對象。

目前，國內臨床主要采用抗病毒治療法對IM患兒進行治療。更昔洛韋可通過競爭性抑制脫氧鳥苷三價磷酸鹽同病毒DNA聚合酶相結合、丙氧鳥苷的三價磷酸鹽同EBV-DNA結合，終止DNA鏈延長等途徑，阻斷病毒的轉錄及復制，最終達到抗病毒的治療效果。然近年來的一些研究指出IM患兒之所以會出現病情反復、預后差，可能是機體B淋巴細胞內潛伏的病毒在復制過程中無需DNA聚合酶的特點有關；同時有報道稱，更昔洛韋抗病毒功效主要依賴于感染細胞所產生的胸腺嘧啶激酶(TK)發生磷酸化，但研究發現部分EBV并不合成特異性TK，因此阻斷了該藥物的抗病毒作用。因此臨床中單獨使用更昔洛韋效果相對較差。IFNα-1b是臨床中治療病毒感染性疾病及某些惡性腫瘤的常用藥物，其一方面可通過誘導機體合成翻譯抑制蛋白的mRNA，指導機體相關蛋白的翻譯，同時抑制感染型病毒復制所需酶類合成；另一方面，其可通過調節淋巴細胞功能，促進吞噬細胞的吞噬過程，從而提高機體免疫力。此外，IFNα-1b抗病毒作用比不依賴DNA聚合酶及TK磷酸化，因此與更昔洛韋聯合使用，產生協同抗病毒作用。單鳴鳳等研究顯示，IFNα-1b肌注和霧化吸入治療IM，在改善患兒臨床癥狀體征方面無明顯差異。但與肌注給藥相比，霧化吸入操作相對簡單、無痛，尤其對于治療依從性較差的兒童；同時霧化給藥可將藥物霧化為顆粒狀，直接送抵支氣管及肺泡組織，使藥物快速起效。而本研究所選群體為學齡期兒童，因此選擇IFNα-1b霧化吸入聯合更昔洛韋靜滴的方式進行治療，結果顯示，與對照組比，試驗組患兒臨床痊愈率及總有效率明顯提高，治療7d EBV-DNA轉陰率亦明顯上升。同時，試驗組治療后肝功能指標總蛋白含量及ALT、GOT表達水平均顯著低于對照組，提示，IFNα-1b與更昔洛韋聯合用藥具有更好的護肝功效。

病毒感染可導致患兒免疫功能下降，出現免疫調節失衡。可通過調節機體免疫功能改善IM臨床癥狀體征，提高臨床治療效果。本研究中兩組患兒治療后T淋巴細胞亞群CD3+及CD8+含量明顯下降，CD4+含量及CD4+/CD8+值均明顯上升，且試驗組CD4+含量、CD4+/CD8+值升高及CD3+下降更明顯，但CD8+含量下降顯著少于對照組。表明，IFNα-1b及更昔洛韋均對IM患兒細胞免疫功能均有良好的調節功能，且兩者聯合使用對患者免疫功能恢復具有更好的效果。

綜上所述，IFNα-1b霧化吸入聯合更昔洛韋靜滴治療IM患兒臨床效果顯著，可有效抑制EBV復制，加速患兒臨床癥狀體征消退，促進機體免疫功能恢復，且對于學齡期兒童來說采用IFNα-1b霧化吸入更易接受，可顯著提高患兒治療依從性。然受樣本容量限制，本研究未對患兒分年齡段用藥療效進行詳細對比分析，需在后續實踐中加以分析。