肝動脈栓塞化療術聯(lián)合射頻消融治療初發(fā)性及復發(fā)性肝癌的療效及影響因素分析

肝動脈栓塞化療術(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)容易殘留癌灶而導致復發(fā)[1-2]。射頻消融(radiofrenquency ablation, RFA)的療效受到腫瘤直徑大小的影響[3]。研究報道RFA僅對小肝癌效果較好,但對于>3 cm的腫瘤預后不理想[4]。所以肝癌TACE后進行RFA治療可使腫瘤縮小后獲得根治性治療,比單用RFA能獲得更好的治療效果。然而,目前采用TACE聯(lián)合RFA治療肝癌能否大面積臨床推廣仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù),同時對治療后影響病人生存的因素也尚未明確[5]。本研究旨在評估TACE聯(lián)合RFA對原發(fā)性及復發(fā)性肝癌的治療效果,并對影響預后的因素進行分析,以明確其治療效果,并達到提高病人生存率的目的。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月至2017年2月在我院進行TACE聯(lián)合RFA治療,且符合納入標準的病人70例,其中男56例,女14例，年齡25～80歲。共150個病灶,單個病灶31例,多個病灶39例。腫瘤最直徑1.16～6.25 cm,平均(3.70±1.10)cm。

1.2 納入、排除標準 納入標準:(1)病人經診斷符合我國《肝癌的臨床診斷與分期標準》[6];(2)腫瘤最大徑≤6.5 cm,數(shù)目≤4個;(3)Child-Pugh分級為A級或B級。排除標準:(1)合并其他惡性腫瘤;(2)合并消化道出血病史、肝性腦病、腹水;(3)合并心腦血管疾病;(4)合并凝血功能障礙;(5)侵犯肝周圍血管及肝外轉移。

本研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準,并征求了所納入研究對象的知情同意并簽署知情同意書。

1.3 研究方法 收集病人一般臨床資料,包括病人年齡、性別、Child-Pugh分級等。采用彩色多普勒超聲判斷是否合并門靜脈側支循環(huán),同時選用CT或MRI評估病灶大小、數(shù)目、是否鄰近重要臟器/肝包膜。采集病人靜脈血,采用AU400全自動生化分析儀對血液各項指標進行檢測,包括白蛋白、乙型肝炎表面抗原、肝功能。甲胎蛋白(AFP)含量采用酶聯(lián)免疫法測定,總膽紅素使用重氮鹽法檢測。

首次確診原發(fā)性肝癌從未接受治療病人定義為初發(fā)組,肝癌切除術后復發(fā)病人定義為復發(fā)組。由我院副主任醫(yī)師以上職稱醫(yī)師利用TACE聯(lián)合RFA對其進行治療,診療過程參照相關指南及經驗進行。治療后6個月內對病人的預后進行評估,以增強CT未發(fā)現(xiàn)殘留灶或肝臟DWI病灶區(qū)為低或等信號判定為完全消融。若增強CT發(fā)現(xiàn)殘留灶或DWI病灶區(qū)為高信號、動脈期強化則提示為腫瘤殘留。對局部復發(fā)或產生新病灶病人再次進行RFA或者聯(lián)合其他治療。

1.4 隨訪 對所有參與研究的70例病人進行為期56個月的隨訪,首次隨訪為治療結束后3個月,之后每隔3個月電話隨訪1次。終點事件為病人自入選時間起于隨訪期間發(fā)生不良預后事件,不良預后包括:病人出現(xiàn)上消化道出血、肝功能衰竭導致死亡。原始資料參照病人入院記錄、手術記錄和麻醉記錄,并將末次隨訪記錄作為隨訪結果,記錄發(fā)生并發(fā)癥人數(shù)、并發(fā)癥類型。刪失定義為:研究病人失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關的原因。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行分析,病灶數(shù)目等計數(shù)資料采用例數(shù)及百分比表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料采用均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗。繪制Kaplan-Meier生存曲線分析初發(fā)組和復發(fā)組預后情況,采用log-rank檢驗比較2組的差異。根據(jù)病人預后情況分為預后較好組和預后較差組,先后利用單因素及多因素Cox比例風險回歸模型分析影響疾病預后的因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 初發(fā)組與復發(fā)組病人臨床資料比較 本研究納入70例病人,初發(fā)組46例,其中男37例,女9例;復發(fā)組24例,其中男19例,女5例。單因素分析結果顯示,2組各項指標差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 初發(fā)組與復發(fā)組預后比較 術后5例(7.14%)出現(xiàn)惡心、嘔吐、輕微疼痛等不良反應,符合肝功能損害標準者2例(2.86%),1例(1.43%)發(fā)生氣胸,胸腔閉式引流后好轉,1例(1.43%)出現(xiàn)肝膿腫,行引流后好轉;1例(1.43%)膽道損傷形成膽汁瘤,無癥狀未進一步處理,其余病人均無并發(fā)癥。59例(84.29%)取得完全消融,4例(5.71%)因腫瘤未完全消除再次行RFA取得完全消融,3例(4.29%)補充RFA后仍未能取得完全消融而接受其他治療。至隨訪結束,初發(fā)組失訪3例,16例死亡,復發(fā)組失訪2例,8例死亡,2組死亡原因均是消化道出血、肝功能衰竭;初發(fā)組和復發(fā)組生存率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.002,P=0.967)，見圖1。

圖1 初發(fā)組和復發(fā)組病人預后情況比較

2.3 病人預后影響因素的Cox回歸分析 將可能影響TACE聯(lián)合RFA治療肝癌預后的影響因素逐個納入Cox比例風險模型中進行單因素分析,然后將有意義的因素進行進一步行多因素Cox回歸分析,結果顯示:合并門靜脈側支循環(huán)、Child-Pugh分級、總膽紅素、病灶大小、AFP納入Cox回歸多因素分析,結果表明,總膽紅素(P=0.009)、Child-Pugh分級(P=0.003)、AFP(P=0.006)、合并肝靜脈側支循環(huán)(P=0.012)是影響病人預后的獨立危險因素。見表2。

3 討論

TACE作為非手術治療肝癌的首選方案[7],其治療原理為應用栓塞劑栓塞腫瘤血管、同時向病灶血管內注入化療藥物,使腫瘤細胞缺血、缺氧、壞死、凋亡。但不能完全消除病灶。RFA治療方法主要是利用高溫射頻電極制造的高溫促使細胞失活,進而使得肝臟腫瘤血管內部發(fā)生凝固,形成隔離反應區(qū),致使腫瘤細胞缺血,達到防止腫瘤細胞轉移擴散的效果。臨床研究證實,TACE聯(lián)合RFA可以彌補單獨方案的治療缺陷,即利用TACE減少肝癌腫瘤血供,同時,RFA高溫可使得癌細胞狀態(tài)明顯削弱,進一步加強治療效果,改善病人預后,提高生活質量[8]。有研究報道,TACE聯(lián)合RFA不僅可提高原發(fā)性肝癌病人生存率、改善預后;在復發(fā)性肝癌病人治療中,也有同樣的療效[9]。本研究結果顯示，TACE聯(lián)合RFA治療初發(fā)組及復發(fā)組肝癌均取得較好療效,2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這與Hartke等[1]報道基本一致,說明TACE聯(lián)合RFA治療是一種安全可靠的方法。

Cox多因素回歸分析結果表明，總膽紅素、Child-Pugh分級、AFP和合并肝靜脈側支循環(huán)是影響病人預后的獨立危險因素。肝癌中晚期由于癌腫或轉移性淋巴結腫大壓迫膽管造成阻塞而出現(xiàn)阻塞性黃疸,因此總膽紅素對于明確腫瘤分期,預測預后情況有很好的指導作用。AFP是臨床常用的肝功能評價指標,是肝癌重要的生物標志物,其與肝功能呈負相關,與腫瘤惡性程度呈正相關。門靜脈側支循環(huán)的形成是肝硬化門靜脈高壓的表現(xiàn)之一,門靜脈壓力增高,靜脈回流受阻,肝臟淤血,側支循環(huán)開放,會引起上消化道出血、肝功能衰竭等并發(fā)癥,因此合并門靜脈側支循環(huán)是影響預后的危險因素。Child-Pugh分級主要以肝硬化病人肝臟儲備功能作為評估標準,包括一般情況、腹水、血清膽紅素、血清白蛋白及凝血酶原時間等多種反映病人身體狀況的指標。研究表明，TACE聯(lián)合RFA作為一種新型診療手段,對初發(fā)性肝癌與復發(fā)性肝癌均具有較好的治療效果,因為該新型術式可以通過縮小腫瘤體積、殺傷癌細胞等多種方法來緩解病人癥狀,以延長病人生存期。TACE聯(lián)合RFA雖然較傳統(tǒng)治療方法有創(chuàng)傷小、安全性高的優(yōu)點,但是決定肝癌術后轉歸的依舊是治療時肝癌的嚴重程度,因此多因素分析得出的獨立危險因素和既往多項研究結果相符[10-11]。

表2 病人預后影響因素的Cox比例回歸分析

總之,TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌或復發(fā)性肝癌效果肯定,總膽紅素、Child-Pugh分級、AFP和合并肝靜脈側支循環(huán)是影響病人預后的獨立危險因素,在臨床工作中發(fā)現(xiàn)伴有上述危險因素的病人,應早期干預治療,以改善病人預后。