不可逆電穿孔消融治療前列腺癌5例

楊玉媚， 杜端明， 陳繼冰， 李蓉蓉， 王 橫， 劉樹鵬， 王秋雨， 牛立志

世界范圍前列腺癌發病率呈逐步上升的趨勢，現已成為男性最常見的癌癥之一，也是男性癌癥相關死亡的第3大原因［1］。前列腺癌根治術和放療是目前早期局限性前列腺癌臨床治療的主要方法，但由于前列腺位置深入體內，毗鄰直腸、尿道，會陰部神經、血管等結構，使手術和放療難以施行，尿失禁、勃起功能障礙等并發癥發生率高。不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）消融技術又叫納米刀，是近年在可逆性電穿孔技術基礎上發展而來的一種新的微創治療技術，其原理是使用短時電脈沖通過電極產生電場，在細胞膜中產生納米級微孔，導致細胞凋亡，達到消融病灶的目的，同時對周圍神經、血管等正常組織器官無明顯損害［2］。該術于2012年獲美國食品藥物管理局（FDA）及歐盟CE批準應用于臨床軟組織消融治療。本研究回顧性分析5例采用IRE治療的前列腺癌患者，初步探討IRE應用的安全性及近期療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

篩選2017年4—10月，暨南大學附屬廣州復大腫瘤醫院臨床收治并完成近期隨訪的5例前列腺癌患者入組。所有患者術前均經影像學檢查及前列腺穿刺活檢術確診為前列腺癌，不能耐受或拒絕常規方案（監測、手術、放療、去勢療法）治療，要求進行IRE手術治療并簽署知情同意書。患者年齡53～76歲，平均66歲。其中2例患者曾因冠心病行心臟支架植入術，3例患者合并高血壓病，平素血壓控制良好。

1.2 方法

1.2.1 麻醉 為避免術中電流刺激產生肌肉收縮引起電極移位，所有患者均在含有肌松劑的氣管插管靜吸復合全麻下行IRE消融術。術前禁食8 h。麻醉前開放靜脈通道，使用依托咪酯0.3 mg/kg、苯磺酸順式阿曲庫銨0.2 mg/kg，瑞芬太尼150 μg行全麻誘導。經口直視下氣管插管，確定導管在主氣道，雙肺呼吸對稱，固定導管，監測呼氣末CO2濃度，調整呼吸參數，左側橈動脈穿刺測壓。麻醉維持用藥使用靜脈泵注異丙酚50～150 mg/h，瑞芬太尼320～720 μg/h；吸入七氟醚0.6%～2%。術中予足量肌松藥苯磺酸順式阿曲庫銨 6 μg·kg-1·min-1， 確保肌肉完全松弛。術畢前停止吸入七氟醚并調整異丙酚、瑞芬太尼用量。術畢前30 min，恩丹司瓊8 mg靜注。

1.2.2 IRE消融方法 所有患者手術方式均為經會陰前列腺癌局部消融。麻醉后肌肉松弛，患者取膀胱截石位，在B超引導下，以前列腺腫瘤為靶區，常規消毒鋪巾后，用2%利多卡因5 mL加0.75%布比卡因5 mL局部浸潤麻醉穿刺點［1］，所有患者均在經直腸B超下行IRE手術，采用美國AngioDynamics公司IRE組織消融系統（NanoKnifeTMSystem，型號HVP01），主要配置包括釋放高壓電流的發生器（最大能量輸出為 3 kV，50 A）、心電同步儀（The AccuSyneR synchronizer Device）、15 cm 脈沖啟動探針（型號20400103）和15 cm脈沖標準探針（型號20400104）。按術前治療計劃系統（TPS）決定探針數量、插針方式和術中參數，術中使用啟動2～3支電極穿刺至前列腺腫瘤靶區，電極有效暴露為1～2 cm，使用電極間隔板（20400301）固定探針針間距為1～2 cm，B超掃描穿刺針到位后，設置以同步心電觸發模式開始消融，每組放電脈沖次數70～90次，脈寬 70～90 μs，放電組數 3～13 個，電壓 1 500～2 400 V，平均電場強度1 200～2 000 V/cm。治療計劃運算軟件可模擬IRE消融范圍，利用心電同步儀監測患者心電活動，確保脈沖處于心室不應期內，避免發生心律失常。在輸入1組測試脈沖后，繼續輸出余下脈沖完成1次循環。如腫瘤體積過大則對進行多次分區消融。每次消融時間1～2 cm。循環結束后拔出消融針，B超探查見腫瘤治療區域治療后改變，確認消融成功，觀察無出血、滲液等情況后，拔針后包扎穿刺點，術畢。術后患者帶氣管插管接呼吸機，轉入ICU，持續心電監護，吸氧，加強預防感染治療、止血、補液及對癥支持治療。

1.2.3 術后評估 根據實時心電監護監測術中血流動力學變化，主要觀測患者心率、血壓及心血管意外發生情況。術后并發癥依據Clavien-Dindo系統進行分級。術前及術后3個月采用勃起功能國際問卷-5（IIEF-5）對患者勃起功能進行評估，分析是否發生與IRE有關的勃起功能障礙。短期有效性評估包括觀測前列腺特異抗原（PSA）水平及影像學變化。術后2～4個月復查多參數MRI，所有患者MRI序列包括T2加權成像、動態增強成像、彌散加權成像和類 PET成像，由2名從事影像診斷多年，經驗豐富的醫師單獨閱片，使用Likert量表比較IRE消融術后和術前的MRI表現對腫瘤殘余情況做評估（1分為非常不可能，2分為不可能，3分為模棱兩可，4分為可能，5分為非常可能），1～2分為腫瘤清除，3～5 分視為腫瘤殘余［3］。

1.3 統計方法

數據統計及處理采用美國Graphpad公司Prism5.0 軟件，計量數據用均數±標準差（±s）表示。采用配對t檢驗對比術前術后PSA水平和IIEF-5評分［2］，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征及術中參數分析

5例患者術前均行多參數MRI檢查，術前PSA水平（15.0±7.3） ng/mL，測量腫瘤最大徑大小（0.9～4） cm，平均（2.2±1.2） cm。術后住院時間（4～16） d，平均（9.5±5） d；術后 4～7 d 拔除導尿管，平均（5.8±1.5） d；術后隨訪 3.1～6.5 個月，平均（4.9±1.4）個月。患者一般資料見表1。本組所有患者均順利完成手術，完成IRE消融循環共59次。術中出血量0.5～2 mL，平均（0.9±0.7） mL。 術中參數見表 2。

表1 患者一般資料

表2 前列腺IRE消融術中參數

2.2 安全性評估

2.2.1 術中血流動力學改變 術中出現收縮壓升高4例（4/5），均為一過性改變。所有患者術中心率在 70～90次/min范圍內，平均（81.0±11.7）次/min，均未出現心動過速、室性早搏等心律失常。具體心率、血壓檢測值改變見表3。

表3 IRE術中血流動力學改變

2.2.2 術后不良反應 術后出現陰囊水腫1例，排便困難1例，下腹脹1例，隨訪期間不良反應發生率為 3/5。反應程度均為Clavien-DindoⅠ級，且經過一般對癥治療均在出院前得到緩解。無重度不良反應（clavien評分≥Ⅲ級），術前IIEF-5評分6～23分，平均（14.6±7.4）分；術后 3個月 IIEF-5 評分 6～24分，平均（15.4±7.7）分，與術前比較無統計學意義（P＝0.242），無一例患者出現IRE相關勃起功能障礙。無血尿、尿路感染、直腸尿道漏等文獻報道的術后并發癥。

2.3 近期療效評估

術后2～4個月MRI復查，評估為消融區腫瘤可疑殘留2例，這2例患者隨訪期間術后復查PSA最低值分別為0.03 ng/mL和0.04 ng/mL，余3例為腫瘤清除（3/5）。 術前 PSA 平均值為（15.0±7.3） ng/mL，術后1、7、14 d和術后3個月復查PSA。術后1 d均出現一過性PSA水平增高，平均值為（72.6±39.7）ng/mL，與術前比較有統計學意義（P＝0.026 1）。隨后PSA水平逐漸下降，術后 7 d降至（28.3±14.2）ng/mL。 術后 14 d降至（3.8±1.5）ng/mL，與術前比較有統計學意義（P＝0.022 7）。術后3個月PSA平均值為（0.3±0.4） ng/mL，與術前比較有統計學意義（P＝0.010 7）。至隨訪結束，無患者出現遠處轉移和死亡。見圖1。

3 討論

圖1 前列腺癌IRE消融術前、術后影像學改變

前列腺癌發病率的逐年上升，已嚴重危及男性健康［4］。血清PSA水平篩查技術的提升使低危和中危前列腺癌診出率增加。低中危前列腺癌患者的傳統治療方法是采取主動檢測方案或全腺體根治性治療（前列腺癌根治術和全腺體放療）。但是長期監測會給患者帶來巨大的心理壓力，增加前列腺癌進展和轉移的風險。針對全腺體的外科手術和放療，容易損傷周圍的神經血管束、尿道、膀胱頸括約肌、直腸等重要結構，術后并發癥發生率高，嚴重影響患者生活質量。雖然前列腺癌大多數是多發的，但有學者認為其進展僅和侵襲性較強的病灶有關，而等級較低或體積較小的病灶常表現為惰性行為。相對全腺體治療，針對侵襲可能性較大的主要病灶進行局部治療可減少并發癥的發生，多參數MRI可精確定位病灶，增加局部治療的可行性。目前局部治療方法主要有氬氦刀冷凍消融、高強度聚焦超聲、激光消融、光動力療法、IRE消融、射頻消融和局部近距離放療［5］，據文獻報道前列腺癌局部治療的中短期腫瘤控制率為74%～100%［6］。目前上述局部治療方法中，氬氦刀冷凍消融在前列腺癌的應用最為廣泛，但仍然存在一些不足。例如術后性功能障礙發生率高［7-8］，易引起尿路刺激癥狀，甚至造成嚴重的排尿問題，冷凍循環時間長，冷凍所需氬氣和氦氣運輸和存儲不方便、手術成本高。

IRE技術是一種新興的微創消融方法，這項技術是利用電脈沖直接作用于細胞膜上的脂質雙分子層，使其產生不可逆的納米級（80～490 nm）電穿孔，誘導腫瘤細胞在1～7 d后凋亡，從而達到腫瘤消融的目的。可避免因熱吸收效應帶來的血管或尿道周圍組織消融不完全以及對周圍神經、血管等溫度敏感結構的損傷。Onik等［9］使用小獵犬進行研究發現，即使尿道位于消融區內，消融后其結構仍然保持完整。另外，IRE脈沖時間短，可縮短手術時間。IRE理論上可以滿足理想的前列腺癌局部治療的要求。

IRE消融的安全性是其應用于臨床前列腺癌治療需要解決的首要問題。本組患者全部在含肌松劑全麻下行IRE術，以避免電刺激產生肌肉收縮從而引起電極移位帶來的手術風險。目前國內外臨床應用IRE幾乎都在全麻下進行，但是插管全麻可引起誤吸、尿潴留、麻醉藥物毒性、疼痛、昏迷甚至死亡等一系列麻醉并發癥，同時增加了醫療費用，這是限制IRE推廣應用的主要原因之一。部分學者研究發現高頻IRE可不引起肌肉收縮。Arena等［10］對比250 kHZ或500 kHZ的高頻IRE和常規IRE消融鼠的腦部，通過高頻IRE加速度計記錄肌肉收縮次數，結果幾乎所有的常規IRE均檢測到肌肉收縮，而高頻IRE治療過程中未出現肉眼可見或可觸及的肌肉收縮。術后進行評估MRI及病理，高頻IRE同樣具有常規IRE非熱消融的特征。高頻IRE有可能成為IRE技術發展及臨床應用的突破點。

對安全性結果綜合分析發現，術中出現一過性血壓升高4例（4/5）。追查病歷發現其中3例患者術前有高血壓病史，但術中和術后均未出現血流動力學改變相關臨床癥狀，也未見嚴重心腦血管意外發生。雖然本組有2例患者術前有冠心病冠脈支架植入病史，但所有患者均未出現其他文獻報道的心律失常。其原因可能與前列腺距離心臟較遠有關，2011年，Deodhar等［11］利用豬模型探討 IRE 消融的安全性，結果認為IRE消融時心律失常的發生與電極和心臟的距離遠近有關。我們可初步認為高血壓及冠心病不是前列腺癌IRE消融術禁忌證，但由于本組樣本量過小，不能得出結論性觀點，需更大樣本臨床研究進一步探討。文獻報道前列腺癌術后并發癥發生率差異較大（0%～94%）［3，12-13］， 但報道的并發癥大多數程度較輕，本組3例（3/5）患者術后并發癥發生，但是均未見ClavienⅡ級以上并發癥發生，經過觀察或一般對癥支持治療均在出院前好轉，IRE并發癥可控性良好，安全性較高。

本研究療效結果顯示，在隨訪期間內，PSA術后最低值與基線值相比明顯降低且有統計學意義，隨訪期間MRI復查提示3例（3/5）前列腺癌清除。術后1～7 d出現一過性PSA升高，可能與腫瘤細胞凋亡壞死過程中釋放PSA有關，查閱其他文獻均未對IRE術后短期PSA水平變化水平做出觀察，一過性增高是否普遍趨勢尚待更大樣本的臨床研究證實。由于前列癌通常具有多發性和異質性，IRE作為一種局部治療方法，可能有潛在腫瘤控制不佳或復發進展的風險。術后術前MRI對比評估結果顯示2例有前列腺癌可能殘余率40%，腫瘤不能完全消融的機制與不同靶組織對電學性質顯示出不用的效果有關。由于各種腫瘤組織的特異性導電率還沒有系統地評價［14］，術中電壓及其他術中參數的最優設定也無統一指南，通過參考國內外臨床經驗，本組IRE消融術使用電壓值范圍在1 200～2 400 V。有臨床前研究認為適當地降低電壓，增加脈沖次數能增強消融效果［15］。但低壓消融可能因腫瘤內部導電性不同等局部異質性而造成消融不徹底［16］。Crys等［17］發現具有陽離子特性的利多卡因、普魯卡因等麻醉劑能增加腫瘤的殺傷效率，降低消融病灶所需的閾值電壓，從而實現在低電壓水平達到徹底消融的效果。本組患者隨訪時間短，隨訪期間均未見復發和遠處轉移。目前的文獻報道，IRE治療后腫瘤復發率平均為31%，其中10%是局部復發。復發的機制尚不清楚。Golberg等［14］動物實驗研究發現，有流動血液的大血管或血管叢周圍會出現電場強度下降超過60%的現象，出現類似于熱吸收效應的“電場吸收效應”（electric field sinks），導致消融不徹底，這可能是IRE術后腫瘤復發的機制之一。

本研究具有一定局限性，首先樣本量小，隨訪時間短，使我們無法得出結論。其二，本組所有患者術后均未行病理活檢，沒有使用更有說服力的療效評價方式（術后病理或總生存時間）。雖然使用了PSA水平和多參數MRI對療效進行初步評價，但短期的PSA水平變化是不足以預測治療后復發情況的。近幾年來，多參數MRI在監測術后腫瘤殘留或復發的價值得到越來越多的文獻肯定［18-19］，但是其應用價值尚待進一步驗證，此外，MRI的評價具有一定主觀性。因此本研究僅對IRE消融前列腺癌的近期療效進行初步評價。由于IRE消融技術在國內開展時間較短，尚未在國內各地普及，且現開展的IRE消融術大多數應用在肝癌和胰腺癌的治療［20-22］，前列腺癌的IRE消融在國內開展較少。雖然近年在歐洲和北美的應用越來越多，但到目前為止還沒有足夠的證據證明IRE消融有效性和安全性，IRE消融尚不能作為局限性前列腺癌的常規治療方法［12］。本次研究僅作為開展和推廣IRE消融技術的初步探索，IRE治療前列腺癌的安全性和療效評價需要更大樣本的和更長隨訪時間的研究進一步明確。

綜上所述，IRE消融前列腺癌安全性高、近期療效好，值得臨床推廣。然而本研究患者數量少，隨訪時間短，僅著重于短期療效觀察，需要進步擴大樣本量并探討長期療效。