職業農藥暴露與阿爾茲海默病相關meta分析

岳淑玲

【摘 要】目的：本研究采用meta分析的方法，旨在探討慢性農藥暴露是否為阿爾茨海默病的危險因素。方法：以“農藥”、“阿爾茨海默病”、“pesticide”、“AlzheimerDisease（AD）”為檢索詞，檢索CNKI、CBM、PubMed、CENTRAL等數據庫中關于慢性農藥暴露與阿爾茨海默病關系的觀察性研究。用EndnoteX7軟件建立文獻數據庫，對符合納入標準的文獻利用Cochrane協作網推薦的觀察性研究偏倚風險評價工具進行文獻質量評價。采用RevMan5.4軟件分析資料，進行異質性檢驗，根據異質性檢驗結果選擇相應的合并模型，計算合并相對危險度（RR值）以及95%可信區間（95%CI），并估計發表偏倚的影響。結果：納入3篇隊列研究、1篇病例對照研究，共8447名研究對象，其中248名阿爾茨海默病患者。經meta分析，與未暴露于農藥相比，慢性職業暴露者發生阿爾茨海默病的風險是未暴露者的1.4倍，但其95%可信區間為[0.86，2.28]。經討論，可能存在發表偏倚和語言偏倚。結論：尚不能確定慢性低劑量農藥暴露與人群患阿爾茨海默病直接的關系。由于受潛在偏倚和發表偏倚的影響，其結論尚需更多高質量研究以增加證據強度。

【中圖分類號】R742 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）08--01

1 資料與方法

納入標準：農藥接觸為長期低劑量暴露；觀察結局指標為阿爾茨海默病的發病率或阿爾茨海默病人農藥的暴露率。排除標準：紐卡爾斯量表評分低于7分；重復報道的研究資料；報道信息太少及數據描述不詳；綜述類文獻或其他研究設計類型的文獻予以剔除。對照組為其他種類精神病患者。計算機檢索數據庫 PubMed（1966-2016.3）、中國期刊全文數據庫（1980-2016.3）、中國生物醫學文獻數據庫（1978-2016.3）、CENTRAL數據庫（1948-2016.3），檢索時間截止至2013年3月。中文檢索詞：農藥、阿爾茨海默病。英文檢索詞：pesticide、Alzheimer Disease。

將收集得到的文獻原始數據按二分類資料輸入Revman5.4進行建庫整理。采用檢驗水準為 α=0.1）檢驗進行分析，結合I2定量分析，比較各研究間的異質性，若納入分析的各研究結果間異質性不具有統計學意義（P﹥0.1，I2≤50%）則運用固定效應模型進行合并及分析；若各研究結果間異質性具有統計學意義（P≤0.1，I2﹥50%），先進行亞組分析其異質性來源；若無明顯臨床異質性且無法找到確定的統計學異質性來源，則采用隨機效應模型分析。

2 結果

數據庫共檢出文獻335篇，通過其他途徑補充獲得文獻0篇。通過EndNoteX7去重25篇；通過題目和摘要去除文獻276篇，其中明顯不符合的有248篇，綜述類文獻16篇，研究對象不符的有12篇；閱讀全文復篩后去除文獻31篇，其中再次發現重復12篇，綜述類6篇，無法提取數據6篇，研究類型不符合7篇。最終納入3篇隊列研究[1-3]，1篇病例對照[4]。英文文獻4篇，中文文獻0篇。納入的3篇隊列研究，均采用了結構式訪談及調查問卷來確定暴露因素；Baldi2003、Hayden2010隨訪時間都是10年，Koeman2015隨訪時間為17.3年；在研究起始時，3篇文獻均無結局發生；3篇結果評價都采用了盲法，其中Koeman2015詳細介紹采用問卷記錄并隨機雙盲評價結果；Koeman2015和Hayden2010文獻采用了暴露組原人群作為對照，Baldi2003對照分成了農村居民和葡萄園周圍居民；3篇都采用匹配來控制年齡帶來的混雜；隊列研究偏倚風險評價結果如表1。

納入的病例對照研究來自魁北克省關于阿爾茨海默病危險因素的病例對照研究。文獻共納入112名病例和224名對照，除去數據缺失，最后共分析了67對病例和對照[4]。按照NOS病例對照研究偏倚風險評價工具，評價為9分。

在納入的4篇文獻中，3篇隊列研究暴露組有979名觀察對象，阿爾茨海默病患者162名；未暴露組有5544名觀察對象，阿爾茨海默病患者921名。經meta分析各研究間存在統計學異質性（P=0.0005，I2=87%），選擇隨機效應模型進行Meta分析，兩組的發病率沒有統計學差異[R=1.48，95%CI（0.86，2.28），P=0.17]。

討論

本研究結果提示農藥并不是阿爾茨海默病的危險因素。如森林圖所示，與未暴露于農藥相比，慢性職業暴露者發生阿爾茨海默病的風險是未暴露者的1.4倍，但其95%可信區間為[0.86，2.28]。納入研究的病例對照研究的結論是職業農藥暴露與阿爾茨海默病無明顯相關[4]，與本文結果一致。大多數流行病學研究的主要制約因素就是他們并沒有清楚的剖析個別農藥或者一類農藥的作用[5]。也有文獻指出，慢性職業農藥暴露在性別上存在差異即男性暴露的比例比女性高[5]，所以本研究的納入的實驗對象中暴露組男性的比例高于女性且這種差異具有統計學意（P<0.0001）。對于本次研究納入的文獻總體I2=87%，異質性較大，考慮認為性別差異是文獻異質性的來源之一。

參考文獻

Baldi， I..Neurodegenerative diseases and exposure to pesticides in the elderly[J].Am J Epidemiol，2003.157（5）：409-14.

Hayden， K.M..Occupational exposure to pesticides increases the risk of incident AD： the Cache County study[J].Neurology，2010.74（19）：1524-30.

Koeman， T.Occupational exposures and risk of dementia-related mortality in the prospective Netherlands Cohort Study[J].American Journal of Industrial Medicine，2015.58（6）：625-635.

Gauthier， E.l.Environmental pesticide exposure as a risk factor for Alzheimer's disease： a case-control study[J].Environ Res，2001.86（1）：37-45.

Zaganas， I.， et al.Linking pesticide exposure and dementia： What is the evidence？[J].Toxicology，2013.307：3-11.