Lp-PLA2及cIMT在非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者風險分層中的預測價值

王豐云，湯建民，季瑩瑩，楊雁華，宿東升，朱銀川，趙一品，來桂棵，王順利

鄭州大學第二附屬醫院心內科，河南鄭州 450014

非ST段抬高型急性冠脈綜合征 （non-ST elevation acute coronary syndrom，以下簡稱NSTE-ACS），是冠心病中一類起病較急，臨床預后較差的急危重癥，對其進行早期診斷、準確的風險分層，是制定治療決策的重要前提，這將對患者的遠期預后產生重要影響。脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，以下簡稱Lp-PLA2）被認為與冠狀動脈硬化發生發展過程密切相關，可作為冠心病患者心血管事件風險的預測指標[1-3]。同時有臨床研究[4]證實，頸動脈內膜中層厚度（carotid artery intima-media thickness，以下簡稱cIMT）在一定程度上能夠反映動脈硬化的嚴重程度和范圍，臨床上可作為評估冠心病病情程度的指標。該研究納入了自2015年9月—2016年12月就診于鄭州大學第二附屬醫院心內科及CCU的NSTE-ACS患者96例，分析其與SAP組及對照組之間血清Lp-PLA2水平、cIMT值的差異，探討其與NSTE-ACS患者GRACE風險評分、TIMI風險評分的相關性，了解其在NSTE-ACS患者風險分層中的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續選取就診于鄭州大學第二附屬醫院心內科及CCU，行心電圖、血生化指標檢查、冠脈造影確診冠心病患者142例，其中不穩定型心絞痛組（UAP）54例，急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）組42例，穩定型心絞痛（stable angina pectoris,以下簡稱 SAP）組46例，另連續選取同時段住院行冠脈造影冠脈狹窄小于50%且排除冠心病診斷的患者40例為對照組。入選的患者中男性104例，女性78例，年齡43～84歲，平均(63.9±8.4)歲。合并吸煙史者82例，合并高血壓病者77例，合并糖尿病者48例。該臨床試驗設計經過醫院倫理委員會批準，所有患者在參與臨床試驗前都簽訂知情同意書。

1.1.1 納入標準 依照中華醫學會心血管病學分會發布的2016非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南[5]：①以加拿大心血管病學學會(CCS)的心絞痛分級 為判斷標準，NSTE-ACS患者的臨床特點包括：長時間(＞20 min)靜息性心絞痛；新發型心絞痛，表現為白發性心絞痛或勞力型心絞痛(CCS 1I或Ⅲ級)；過去穩定性心絞痛最近1個月內癥狀加重，且至少具有CCSIII級的特點(惡化性心絞痛)。②特征性的心電圖異常包括ST段下移、一過性ST段抬高和T波改變。③心肌酶譜及心肌標志物的升高（NSTEMI）。

1.1.2 排除標準 入選病例排除：①ST段抬高心肌梗死、陳舊性心肌梗死病史、急性或慢性心力衰竭；②原發性心肌病、心內膜炎、重度瓣膜病；③冠狀動脈炎等可引起冠狀動脈非粥樣硬化性狹窄及其他全身性免疫疾病；④2周內各種急慢性感染；⑤嚴重肝腎功能不全(如轉氨酶超過正常上限值的2倍；肌酐清除率＜50 mL／min)；⑥惡性腫瘤。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 記錄患者年齡、性別，吸煙史、現病史及既往病史，測量體溫、呼吸、心率、血壓等生命體征指標，同時測定身高、體重，計算體重指數。

1.2.2 血生化樣本采集與檢測 所有患者入院第2天清晨空腹采集肘正中靜脈取血5 mL，3 000 r/min常溫離心15 min，分離血清，分裝后置于-80℃ 恒溫冰箱保存，由該院檢驗科進行肝功、腎功、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、心肌酶譜、心肌標志物、高敏C反應蛋白 （Hs-CRP）、N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）等指標檢測。

1.2.3 血清Lp-PLA2水平檢測 所有患者造影術前采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定Lp-PLA2含量，試劑盒由中美合資天津康爾克生物科技有限公司所提供，檢測過程均嚴格按照說明書進行操作。

1.2.4 頸動脈內膜中層厚度測定 患者取平臥位，由本院經驗豐富的高年資超聲科醫師測定頸動脈內膜中層厚度 （intima media thickness of carotid artery,cIMT），取頸總動脈分叉前1cm處的血管內膜中層厚度作為測量區域，比較雙側cIMT值大小，取其較大者作為最終的cIMT值。

1.2.5 冠狀動脈造影檢查 所有患者以Seldinger法行橈動脈穿刺，選擇性行左右冠狀動脈造影，多體位投照。造影結果由2名經驗豐富的心內科專科醫師在不知患者分組情況下評定。冠狀動脈狹窄病變的程度應用狹窄直徑來表示，即以緊靠著狹窄段近端和遠端的“正常”血管區的冠脈直徑作為100%。根據冠狀動脈造影判斷，冠脈分為左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠狀動脈（RCA）至少有1支冠狀動脈直徑減少達到50%以上視為冠狀動脈狹窄。

1.2.6 NSTE-ACS患者進行風險分層 風險分層系統采用2016年中國非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南[5]推薦的全球急性冠狀動脈事件注冊評分（GRACE風險評分系統）及心肌梗死溶栓治療評分（TIMI風險評分系統）對NSTE-ACS患者進行風險分層，根據各患者GRACE總積分將其分為低、中、高危患者(GRACE:≤108 分為低危，109～140 分為中危，≥141分為高危)，根據各患者TIMI總積分將其分為低、中、高危患者(GRACE:0～2分為低危，3～4分為中危，5～7 分為高危)。

1.3 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗。計量資料以（±s）表示，采用獨立樣本t檢驗或者單因素方差分析，多重比較選擇LSD-t方法、二元變量相關分析及多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間基本資料對比

與對照組比較，冠心病3組在年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、BMI、TG方面比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）;冠心病 3 組 TC、LDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP高于對照組，HDL-c低于對照組 （P＜0.05）；與SAP組比較，NSTE-ACS兩組在年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病、BMI、TG方面比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）;NSTE-ACS 兩組 TC、LDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP高于 SAP組，HDL-c低于 SAP組（P＜0.05）；見表 1、表 2。

表1 各組間計量資料比較（±s）

表1 各組間計量資料比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.01,bP＜0.05;與 SAP 組比較，cP＜0.01,dP＜ 0.05。

基本資料 N S T E M I組 U A P組 S A P組 N C組年齡（歲）B M I（k g/m 2）T G(m m o l/L)T C(m m o l/L)L D L-C(m m o l/L)H D L-C(m m o l/L)H S-C R P(m g/L)N T-P r o B N P(p g/m L)6 5.8±9.4 2 4.5 2±1.8 1 1.8 5±0.3 4（5.1 0±0.9 4）ac（3.0 1±0.5 3）ac（0.9 9±0.1 4）ac（3.9 7±2.1 2）ac（1 5 2 9.6 7±9 2 3.9 1）ac 6 2.7±7.6 2 4.4 1±2.3 4 1.9 4±0.3 5（4.7 3±0.8 6）ad（2.8 1±0.5 3）ad（1.1 2±0.1 9）ac（3.4 4±1.6 0）ad（7 2 5.0 2±4 3 4.8 6）ad 6 4.7±7.7 2 3.7 5±1.6 9 1.7 5±0.3 2（4.3 6±0.9 7）b（2.6 0±0.5 2）b（1.3 5±0.2 9）a（2.9 3±1.4 7）b（3 4 7.8 5±3 5 1.4 2）b 6 2.4±7.9 2 4.1 2±1.4 4 1.8 4±0.2 9 3.9 3±0.7 3 2.3 2±0.3 7 1.5 7±0.2 6 2.1 7±1.3 7 2.1 7±1.3 7

表2 各組間計數資料比較[n(%)]

2.2 各組間血清Lp-PLA2水平及cIMT值對比

與對照組比較，冠心病3組血清Lp-PLA2水平、cIMT值差異有統計學意義（P<0.01）；與SAP組比較，NSTE-ACS兩組血清Lp-PLA2水平、cIMT值差異有統計學意義（P<0.01）；見表 3。

表3 各組間血清Lp-PLA2水平、cIMT值比較（±s）

表3 各組間血清Lp-PLA2水平、cIMT值比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.01,bP<0.05;與 SAP 組比較，cP＜0.01。

指標 N S T E M I組 U A P組 S A P組 N C組L p-P L A 2(μ g/L)c I M T(m m)（1 6 4.1±1 4.6）ac（1.5 1±0.1 5）ac（1 4 9.2±2 0.1）ac（1.4 2±0.1 4）ac（1 2 6.5±2 4.4）a（1.3 5±0.1 2）b 1 0 7.5±1 4.3 1.2 8±0.9 7

2.3 血清Lp-PLA2水平、cIMT值與GRACE風險評分及TIMI風險評分的Spearman相關性分析

NSTE-ACS患者血清Lp-PLA2水平與GRACE風險評分、TIMI風險評分有相關性 （r=0.360、P<0.001；r=0.518、P<0.001）；NSTE-ACS 患者 cIMT 值與GRACE風險評分、TIMI風險評分有相關性（r=0.190、P=0.036；r=0.252、P=0.005）；見表 4。

表4 血清Lp-PLA2水平、cIMT值與各積分系統的相關性分析

2.4 NSTE-ACS的單因素及多因素Logistic回歸分析

采用Logistic回歸模型進行NSTE-ACS的單因素及多因素分析。單因素回歸分析顯示，TG、TC、LDL-c、HDL-c、Hs-CRP、NT-ProBNP、Lp-PLA2、cIMT是NSTE-ACS的獨立預測因子（P<0.05）（表 5）。將以上篩選出的危險因素作為自變量納入Logistic多因素回歸分析，結果中差異有統計學意義的因素包括：Lp-PLA2（P<0.001，OR=1.049，95%CI：1.025～1.074），NTProBNP（P<0.001，OR=1.002，95%CI：1.025～1.074）（表6）。結果顯示 NT-ProBNP、Lp-PLA2水平是 NSTEACS發生風險的獨立預測因子（P<0.01）。

表5 NSTE-ACS的單因素Logistic回歸分析

表6 NSTE-ACS的多因素Logistic回歸分析

3 討論

目前研究[6-7]公認動脈粥樣硬化是一類與炎癥密切相關的疾病，并認為慢性炎癥反應貫穿于動脈粥樣硬化病變發生、發展、斑塊破潰和血栓形成的全過程。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)作為一種新型的血清炎癥標志物，在血循環中約70%與低密度脂蛋白結合，剩余30%與高密度脂蛋白、極低密度脂蛋白結合，以復合體的形式在血漿趨化因子的誘導下隨血流轉運至受損的血管內膜，催化水解血管內膜中的氧化卵磷脂，生成促炎介質，刺激巨噬細胞增殖、遷移、吞噬氧化型低密度脂蛋白演變為泡沫細胞，導致動脈粥樣硬化斑塊形成，并通過炎癥細胞趨化，產生基質金屬蛋白酶，誘導斑塊不穩定化[8]；國外大量的臨床試驗研究[8-9]也發現：Lp-PLA2參與斑塊的易損性，特別是從纖維帽到纖維斑的破裂，其濃度或活性水平升高可以獨立預測心血管事件發生風險。Garza等人[10]的調查研究顯示，LP-PLA2與心血管疾病明顯相關，其評價風險分層的作用在校正傳統心血管危險因素后未受明顯影響。該研究中，比較4組血清Lp-PLA2水平的均值，NSTEMI組＞UAP組＞SAP組＞對照組，且在校正年齡、性別、高血壓、糖尿病等傳統心血管病危險因素的影響后，差異有統計學意義，與上述的研究基本一致，說明Lp-PLA2對冠心病的病情判斷具有一定的價值，在一定程度上與冠心病的病情嚴重程度相關。

臨床研究[4]發現，在動脈粥樣硬化進程中，內膜常最先累及，其早期的特征性變化為動脈內膜中層厚度增厚。頸動脈在動脈粥樣硬化發生、進展過程中較早受累，是早期動脈粥樣硬化的一個好發部位，且其與冠狀動脈粥樣硬化及斑塊形成有著相同的病理生理基礎，因此，cIMT可作為預測冠心病患者冠脈病變程度的 “窗口”[11]。同時有研究[12]表明，cIMT是冠心病獨立的危險因子，其與冠心病的嚴重程度密切相關。一項關于cIMT的對心血管事件預測的薈萃分析[13]提示：在校正傳統的冠心病危險因素后，cIMT值每增加0.1 mm，心肌梗死和腦卒中的的相對危險度相應程度的升高，OR值分別為 1.15（95%CI1.12～1.17）和1.32（95%CI1.27～1.38）。 該研究中，比較 4 組血清cIMT值的均值，NSTEMI組＞UAP組＞SAP組＞對照組，且在校正年齡、性別、高血壓、糖尿病等因素的影響后，差異有統計學意義，與上述的國內外研究基本一致，提示cIMT也可作為預測NSTE-ACS患者發生急性心血管事件的風險指標。同時該研究也進一步分析Lp-PLA2與cIMT值之間的相關性，發現兩者有著顯著的正相關性，這也證實了Lp-PLA2參與了動脈硬化病變產生和進展的過程[14-15]。

非ST段抬高型急性冠脈綜合征是冠心病中的一類危重癥，起病急，預后較差[16-17]，2016年中國非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南也推薦對NSTE-ACS患者進行早期風險分層以決策治療及評估預后（I，B）。目前的多項大規模研究也認定，GRACE風險評分系統及TIMI風險評分系統可用來指導ACS患者的風險分層，預估其臨床預后，并提倡根據風險分層的不同選擇適宜的治療策略[18-19]，2016年中國非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南也將這兩項評分系統作為NSTE-ACS患者缺血風險分層的工具。該研究籍此分析了GRACE積分、TIMI積分與血清Lp-PLA2水平及cIMT值之間的關系，發現Lp-PLA2水平與GRACE積分、TIMI積分均呈正相關性（r=0.360、P<0.001；r=0.518、P<0.001），cIMT 值 與GRACE風險評分、TIMI風險評分有相關性（r=0.190、P=0.036；r=0.252、P=0.005），因此可得出血清 Lp-PLA2水平及cIMT值可用作NSTE-ACS患者風險分層的臨床觀測指標。更難能可貴的是，以NSTE-ACS作為因變量，行多因素Logistic回歸分析，在校正多種混雜因素的影響后，Lp-PLA2能夠獨立預測NSTE-ACS的發生風險 （B=0.048，P<0.001，OR=1.049，95%CI：1.025～1.074），未來其在NSTE-ACS早期診斷及風險分層中有較好的應用前景。

該研究結果提示血清Lp-PLA2及cIMT作為冠心病的非傳統危險因素，能夠預測心血管事件的發生風險，兩者具備一定的相關性，可增強預測風險的能力，尤其是在合并危險因素不多，冠心病癥狀不典型的患者中更有意義，且其作為臨床工作中簡便易行無創檢查，安全性高，經濟效益較高，未來在NSTE-ACS早期診斷及風險分層中有較好的應用前景。