美國應對抗生素耐藥性問題的國家治理戰略及對我國的啟示

朱留寶 林少武 劉躍華

1 背景

自1928年英國科學家弗萊明發現青霉素以來，經過一個多世紀的發展，科學家已經發現了逾萬種抗生素。抗生素能有效治愈各類感染性疾病，顯著降低其發病率和病死率。然而，隨著抗生素廣泛使用，對抗生素耐藥的病原微生物不斷增加，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及最新發現的攜帶NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌（NDM-1）等超級細菌相繼出現。這些耐藥菌的出現導致很多感染性疾病的治療藥物選擇日益有限且愈加昂貴，嚴重者甚至無藥可用，患者的醫療風險及醫療成本均會增加、消耗更多醫療資源。

2005年，僅美國就發生94 360例侵襲性MRSA感染，其中病死18 650例，超過艾滋病致死病例數[1]。2013年美國疾病控制與預防中心預計，美國每年至少有200萬人感染耐藥菌、2.3萬人病死[2]。2016年4月，美國國家軍事醫學中心報告稱發現首例對所有已知抗生素有抵抗力的“超級細菌”感染病例[3]。抗生素耐藥性（Antimicrobial Resistance, AMR）已嚴重威脅全球公共健康與經濟穩定，是最緊迫的全球性公共衛生問題之一，實施抗生素耐藥性治理迫在眉睫。

2 美國抗擊AMR行動的發展歷程

90年代中期，世界衛生組織（WHO）呼吁全球關注AMR問題。面對如此嚴峻的抗生素耐藥菌的威脅，美國也開始開展反對抗生素濫用的運動，逐步建立嚴格的抗生素使用監管體系，并出臺新型抗生素研發激勵系列政策。

1996年，美國農業部和疾病控制中心合作成立了國家抗微生物藥耐藥監測系統（NARMS），主要職責為監測抗生素對人畜腸道細菌的敏感性，并提供 NARMS年度總結報告并定期向公眾報告監測結果，為其他AMR研究交流提供了平臺[4]。

1997年，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布《抗生素使用指南》規定可以使用抗生素的疾病種類、醫師如何指導患者用藥等。

2002年，美國國際開發署的合理用藥管理部門根據 WHO國際合理用藥指標制定了醫院抗菌藥物使用規范，包括使用率、數量、種類、費用、時間等，為醫院管理者評估和改進醫院抗菌藥物使用提供了理論基礎[5]。同年，FDA詳細規定了抗生素使用劑量、頻率等，針對過敏性體質等特殊體質和藥物不良反應頒布了用藥規范。

2007年，FDA發布《抗感染藥物臨床試驗指導原則》。

2012年，FDA頒布安全創新法案（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA），為勵研發合格傳染病產品（QIDP），規定用以治療嚴重甚至危及生命的感染性疾病的抗菌或抗真菌藥品，需要在收到申請后的 60 d內確定是否授予其QIDP資格，QIDP享有5年市場獨占權，并可獲取優先審評和快徑通道認證資格。

2013年美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）發布報告指出美國正面臨AMR威脅，并在接下來的幾年中奧巴馬政府出臺了一系列舉措以進行AMR綜合治理。2015年3月27日白宮發布《遏制耐藥菌國家行動計劃》，要求所有急診醫院在 2020年前建立防潛保護系統（Antibiotic stewardship programs, ASPs），參與國家醫療保險和醫療補助服務中心（Centers for Medicare and Medicaid Service, CMS）的醫院必須根據美國疾病預防控制中心頒布的《醫院抗生素管理規劃核心要素》制定實施方案[6]。同時建議將抗生素管理行動推廣至門診手術中心、透析中心、養老院及其他長期護理、急救和門診部門，以大幅度削減抗生素不合理使用，應對“緊迫而嚴重的”的AMR威脅。2015年5月19日，FDA提出法令，要求獸藥企業提供用于牛、豬、雞和火雞等食用動物的抗菌藥物銷售數據，以確保重要醫用抗菌藥物合理應用[7]。見圖1。

圖1 美國及部分國際組織應對AMR行動

3 美國抗擊AMR行動的具體措施（表1）

表1 奧巴馬政府關于抗擊AMR國家行動的重要事件歷程

3.1 設立特別小組 設立特別小組以應對日益嚴重的耐藥細菌威脅，由美國衛生與公眾服務部部長、農業部部長和國防部部長共同負責。美國國務院、司法部、退伍軍人事務署、國土安全部、環境保護署、國際開發署、行政管理和預算局、國內政策委員會、國家安全委員會、科技政策辦公室、國家科學基金會等部門作為聯系主席參與制定“抗擊耐藥細菌5年國家行動計劃”。

特別小組的工作基本原則是法案可與相應法律合作，但法案不得影響相關人士或機構的行政權力，也不得為任何人士或機構提供便利與權力。基于上述基本原則，特別行動小組的主要工作內容包括：①監測耐藥菌；②預見耐藥菌的危害和爆發，開展包括組織活動、進行報告、推薦特別小組實施作業等措施，特別情況下抵御耐藥菌疫情是保衛國家安全的首要任務；③耐藥菌特別行動小組將與各部門展開合作；④成立耐藥菌治理總統顧問委員會；⑤加強抗生素使用管控；⑥加強國家耐藥菌監測；⑦預防并快速回應疫情暴發；⑧推廣新型抗生素和診療方式；⑨加強國際合作。

3.2 里程碑式目標管理 美國“抗擊耐藥細菌5年國家行動計劃”涉及 5個方面，采用里程碑式目標管理方式。根據計劃涉及的5個方面制定了5個長期目標、23個中期目標、最后細分成短期目標，針對每一個短期目標進行里程碑管理，分別設定1年、3年和5年需要實現的內容，進行追蹤管理以促進目標實現。

美國“抗擊耐藥細菌5年國家行動計劃”的5個長期目標分別是：①減緩耐抗生素“超級細菌”的出現速度，預防耐藥菌感染的蔓延。具體目標為到2020年不合理使用抗生素門診患者的數量減少一半，不合理使用抗生素的住院患者數量減少 20%；全美50個州均設立州一級項目，監控當地重要的多重耐藥生物；杜絕將重要的醫用抗生素用作家禽、家畜的生長促進劑等。②加強“超級細菌”全國性檢測，向全國醫院和醫師提供AMR實時數據。③加速研發并使用鑒定新型耐藥菌表征的診斷工具；開發更好的“超級細菌”診斷工具。④加速新型抗生素、疫苗和其他療法的基礎及應用研發。⑤加強有關國際合作，包括建立動物抗生素使用的全球數據庫、幫助中低收入國家應對AMR危機等。

3.3 建立全國性監測網絡 為了探究 AMR機制、明確其威脅程度和發現耐藥的時間趨勢，美國早在1996年完成了NARMS的建設。

該系統是在FDA的獸藥中心（FDA/CVM）、美國農業部（USDA）和CDC合作下成立的。起初以監測10余種抗微生物藥物對人、畜腸道細菌的敏感性為任務，隨著治理的推進，監測的種類和數量也有所增多。NARMS項目包括兩部分：人類組和畜類組。人類組樣品由國家17個州及地方衛生部門提供，由亞特蘭大州喬治亞的國家傳染中心（NCID）、CDC進行檢驗。畜類腸道分離株的敏感性則由 USDA、農業研究服務社（ARS）和喬治亞的Russell研究中心進行樣本檢驗。相關工作以總結報告的形式提交NARMS，同時定期召開會議，報告檢測結果[8]。

為了給指定場所有力的 AMR治理措施提供量化依據，同時監控并減少非必要抗生素的廣泛使用，美國疾病預防與控制中心基于“國家醫療安全網絡（National Healthcare Safety Network, NHSN）”建立全美醫院住院患者抗生素使用與管制模型，形成全國性的監測網絡。NHSN主要從電子病歷管理系統（electronic Medical Administration Record, eMAR）和條形碼醫療管理系統（barcode medical administration,BCMA）實時抓取的患者數據，以各醫院的治療時間占所有醫院總治療時間的比重為依據進行數據的篩選匯總。基于NHSN的數據，CDC主要通過持續基于指定場的永續數據推導測量結果、間歇性從代表性醫院獲取抽樣評估結果、利用抗生素銷售追蹤專用系統進行專業研究這三種方式監測并報告住院患者的抗生素使用情況，用來開展全美現抗生素使用率調查、收集患者的抗生素使用量等數據，為改善AMR提供依據。

3.4 各部門職責

3.4.1 衛生福利部 2016年底，美國衛生福利部應審查現有的法規，并酌情提出新的法規或行動，要求醫院或其他住院醫療服務機構堅定地實施抗生素管理項目，例如經CDC認定的等。衛生福利部還應鼓勵門診手術中心、透析中心等醫療服務機構實施抗生素管理項目。

3.4.2 特別行動小組 特別行動小組應酌情在其他醫療服務機構定義、頒布和實施抗生素管理項目，包括門診、急診、行政區域，以及療養院、藥房、教養所等長期照護機構，并利用國家醫療安全監控網絡系統監測抗生素的改善。

3.4.3 國防部和退役軍人事務部 2016年底，美國國防部和退役軍人事務部應審查現有法規，并酌情提出新法規或行動，要求其下屬醫院或其他長期照護機構堅定地實施抗生素管理項目。國防部和退役軍人事務部還應鼓勵門診手術中心、門診等醫療服務機構實施抗生素管理項目。

3.4.4 食品藥品監督管理局、農業部與環保部 FDA應與USDA合作，消除食用動物使用以促生長目的的高級別抗生素。FDA、USDA與環保部應加強在食用動物抗生素使用監測與抵制模式、物種間遺傳病及研發成果等共同領域的合作。

3.4.5 國防部、退役軍人事務部及衛生福利部 國防部、退役軍人事務部及衛生福利部應審查下游法規并酌情提出新法規或行動方案，標準化其下屬醫療服務機構間的AMR數據的收集與共享機制。

4 對中國的啟示

4.1 成立專案小組 面對 AMR問題，美國通過一系列嘗試包括管理機構、檢測系統的建立以及政策、行動計劃的開展，逐步建立起一套較為完備的監控體系。這給同樣面臨抗生素耐藥細菌威脅的中國提供了應對AMR問題的寶貴經驗，相關管理部門應借鑒美國先進的實施方案和措施，結合本國實際情況開展遏制AMR行動。

抗生素從研發、生產、流通、使用到監測的各個環節涉及多個行政管理部門，為有效進行AMR治理需要集結多個部門的力量，統一思想、共同行動。為協調各部門行動、暢通多部門協作溝通機制，避免協作過程中出現的責任推諉、分工不清等現象，建立AMR綜合治理專案小組，作為統籌機構來推動遏制細菌耐藥國家行動計劃的實施。

4.2 進行分層目標管理 借鑒《美國抗擊耐藥細菌國家行動計劃》中的里程碑式管理方式，分解我國國家行動計劃的工作目標、細化各項耐藥菌治理措施、明確各年份達成的治理成效，有計劃、有對照、有追蹤、有調整、有改進地逐布分層推進我國的AMR治理的國家行動計劃。

4.3 建立醫療衛生數據共享監測機制 完善抗生素使用監測管理體系是基于醫療大數據的共享機制，我國現階段各醫療衛生機構的數據孤島現象是阻礙抗生素使用監測網絡進一步深化治理的重要障礙。為進一步完善我國抗生素使用監測網絡，需打破數據孤島壁壘，統一數據錄入統計口徑以確保監測數據的真實可用，實現人、畜、農抗生素使用情況全面實時動態監測。